熊日新 劉伶 袁軍 王孟杰 黃宗燕 楊子聰 曾濤 林英忠

530021 南寧，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 廣西冠心病臨床研究中心 廣西冠心病研究所

高同型半胱氨酸(homocystein，HCY)血癥被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化及冠脈疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。研究發(fā)現(xiàn)，約40%的心腦血管疾病患者合并高HCY血癥，而僅15%健康成人有高HCY血癥[1]。近年來，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。部分研究表明，HCY可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化及血栓生成的過程，但高HCY血癥導(dǎo)致血管病變的機(jī)制目前仍不明確。本研究擬探討年齡≤45歲冠心病人群冠狀動(dòng)脈病變與HCY的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性隊(duì)列研究。納入2014年1月1日至2018年6月30日因“可疑心絞痛”在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院完成冠狀動(dòng)脈造影檢查、且年齡≤45周歲的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有明確冠心病病史，行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)或旁路移植術(shù)者；心肌炎、心肌病、嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣疾病、外周動(dòng)脈疾病及結(jié)締組織病、H型高血壓或服用葉酸治療患者。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果[2]計(jì)算冠脈Gensini積分，根據(jù)Gensini積分的四分位數(shù)間距進(jìn)行如下分組：G1組(Gensini積分≤14分)，G2組(14分64分)。冠狀動(dòng)脈造影提示冠脈狹窄<20%則設(shè)為G0組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈造影 冠狀動(dòng)脈造影檢查均在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院第一介入導(dǎo)管室完成，常規(guī)體位完成左、右冠狀動(dòng)脈造影。冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及狹窄程度由兩名高年資介入手術(shù)醫(yī)生(袁軍、王孟杰)判定，取兩人判定結(jié)果的均值。

1.2.2 Gensini積分計(jì)算 根據(jù)造影所顯示冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑狹窄程度計(jì)分：冠狀動(dòng)脈狹窄1%～25%計(jì)為1分，狹窄程度達(dá)26%～50%計(jì)為2分，51%～75%計(jì)為4分，76%～90%計(jì)為8分，91%～99%計(jì)為16分，100%(即完全閉塞)計(jì)為32分；根據(jù)病變部位及分支血管所對(duì)應(yīng)的系數(shù)計(jì)分：左主干5分，前降支近段 2.5分、中段1.5分、遠(yuǎn)段1分，第1對(duì)角支1分、第2對(duì)角支0.5分，回旋支近段2.5分、遠(yuǎn)段1分、鈍緣支1分，右冠狀動(dòng)脈近段1分、中段1分、遠(yuǎn)段1分，后降支1分，左室后支1分。Gensini積分=冠脈各段系數(shù)的計(jì)分×該段狹窄程度的計(jì)分。累加該患者所有病變段的積分即為總Gensini積分。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括血脂、血HCY、尿酸(urea acid，UA)和空腹血糖，均在醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心完成檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)分析需要，將如下變量轉(zhuǎn)換為分類變量，具體定義如下：總膽固醇(total cholesterol，TC)≥5.60 mmol/L稱為高TC、TC<5.60 mmol/L稱為低TC；低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≥2.59 mmol/L稱為高LDL-C，LDL-C<2.59 mmol/L稱為低LDL-C；HCY≥15.0 μmol/L稱為高HCY，HCY<15.0 μmol/L稱為低HCY；三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.70 mmol/L稱為高TG，TG<1.70 mmol/L稱為低TG；血UA≥420.0 μmol/L稱為高UA，UA<420.0 μmol/L稱為低UA，空腹血漿葡萄糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥6.20 mmol/L稱為高FBG，F(xiàn)BG<6.20 mmol/L稱為低FBG。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般臨床特征比較

共納入253例患者，平均年齡(41.7±3.5)歲。如表1所示，5組間的男性比例、吸煙率、FBG、TC、LDL-C和HCY水平等均有顯著差異(均為P<0.05)，其他基線資料均相似(均為P>0.05)。

表1 不同Gensini積分組的臨床特征比較

2.2 HCY與Gensini積分的關(guān)系

Spearman和Pearson相關(guān)性分析并未發(fā)現(xiàn)HCY與Gensini積分明顯線性相關(guān)，變量轉(zhuǎn)換后進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)HCY≥15.0 μmol/L時(shí)，Gensini積分明顯升高，平均Gensini積分為43分，分析提示與Gensini積分有關(guān)的因素包括男性、吸煙、TC≥5.60 mmol/L、LDL-C≥2.59 mmol/L和FBG≥6.20 mmol/L(均為P<0.05)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HCY<15.0 μmol/L時(shí)出現(xiàn)Gensini高積分(G4組)的概率明顯小于HCY≥15.0 μmol/L(OR=-1.437，95%CI：-2.355～-0.518，P=0.002)，F(xiàn)BG<6.20 mmol/L的Gensini高積分的概率也低于FBG≥6.20 mmol/L(OR=-1.178，95%CI：-2.084～-0.271，P=0.011)，不吸煙的Gensini高積分概率也低于吸煙(OR=-0.865，95%CI：-1.685～-0.045，P=0.039)。

2.3 HCY對(duì)AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響

單因素分析結(jié)果提示影響AMI發(fā)生率的因素包括性別、吸煙、LDL-C、HCY、UA、FBG，HCY≥15.0 μmol/L的AMI發(fā)生率較HCY<15.0 μmol/L顯著升高(52.0%比24.3%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic分析結(jié)果提示HCY≥15 μmol/L時(shí)，AMI的發(fā)生率是HCY<15 μmol/L的3.907倍(OR=3.907，95%CI：1.794～8.507，P=0.001)，其他影響AMI的因素包括吸煙(OR=5.535，95%CI：2.630～11.651，P<0.001)、LDL-C≥2.59 mmol/L(OR=2.318，95%CI：1.014～5.299，P=0.046)和FBG≥6.20 mmol/L(OR=5.295，95%CI：2.195～12.777，P<0.001)。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和致病通路有差異。高齡冠心病患者的動(dòng)脈粥樣硬化多有血管重塑、鈣化、伴多重疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中、腎功能損害等[3]。薈萃研究結(jié)果表明，HCY每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%(OR=1.59，95%CI：1.30～1.95)，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高約33%(OR=1.33，95%CI：1.19～1.45)；而HCY水平降低3 μmol/L可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%(95%CI：15%～33%)，降低缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)約16%(95%CI：11%～20%)[4]。

近年來研究提示，高HCY血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。HCY與血管斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，高HCY增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生率。張秀洲等[5]發(fā)現(xiàn)，在老年冠心病患者中，HCY與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)(P=0.038)。然而，青年冠心病患者中，血HCY水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度是否相關(guān)，數(shù)據(jù)尚較少。有專家學(xué)者認(rèn)為高HCY水平與早發(fā)型冠心病明顯相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，影響Gensini積分的因素有男性、吸煙、HCY≥15.0 μmol/L、TC≥5.60 mmol/L、LDL-C≥2.59 mmol/L和FBG≥6.20 mmol/L；其中，HCY≥15.0 μmol/L的青年患者冠脈Gensini積分顯著高于HCY<15.0 μmol/L的青年患者，前者與AMI風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(OR=3.907)。本研究提示與AMI相關(guān)的危險(xiǎn)因素還包括吸煙、LDL-C≥2.59 mmol/L和FBG≥6.20 mmol/L。

Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組HCY水平明顯高于對(duì)照組，矯正了其他冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素后，高HCY仍與早發(fā)冠心病相關(guān)(OR=2.03)，因此高HCY血癥是早發(fā)冠心病重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sun等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HCY>15 μmol/L時(shí)，冠心病出現(xiàn)概率是HCY<15 μmol/L患者的2.212倍，且冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)鈣化斑塊的概率增加1.668倍。Kumakaro等[9]在451例受試者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)生與血漿HCY水平顯著相關(guān)(HR=1.084)。意大利學(xué)者也同樣發(fā)現(xiàn)血漿HCY水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及高危冠心病顯著相關(guān)(OR=1.087)[10-11]。Balogh等[12]發(fā)現(xiàn)HCY>15 μmol/L或脂蛋白a>300 mg/L可導(dǎo)致女性罹患冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2.27倍，AMI風(fēng)險(xiǎn)增加2.52倍。一項(xiàng)納入2 939例受試者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，血清HCY水平與心腦血管事件(缺血性腦卒中、AMI、血管性死亡)的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，HCY>15 μmol/L是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[13]。因此，高HCY可顯著增加發(fā)生AMI等心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

HCY引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制未明。目前較公認(rèn)的機(jī)制有：(1)高HCY可通過直接損傷血管內(nèi)皮，使血管內(nèi)皮合成一氧化氮的能力下降，引起血管舒張功能障礙；HCY氧化過程可產(chǎn)生超氧化自由基，增加氧自由基的釋放，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷[14]；HCY還具有促氧化作用，氧化應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致斑塊的穩(wěn)定性下降，進(jìn)一步增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；(2)HCY通過干擾脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血脂代謝異常，增加動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素，加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)一步加重。HCY氧化過程中產(chǎn)生的自由基能升高氧化修飾型LDL小體，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成；高HCY氧化產(chǎn)物產(chǎn)生的硫能與LDL-C及ApoB的游離氨基結(jié)合形成一種致密的蛋白質(zhì)，易被巨噬細(xì)胞吞噬、降解，參與血管內(nèi)斑塊的形成[15]；(3)基礎(chǔ)研究亦表明，HCY可通過上調(diào)金屬蛋白酶的表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌的增殖，血管內(nèi)皮的過度增殖和脂質(zhì)沉積的共同作用使血管內(nèi)膜增厚及血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的改變[16]。HCY可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞新的mRNA形成，促進(jìn)血管內(nèi)皮的增殖，造成內(nèi)皮mRNA的失真。有學(xué)者也認(rèn)為HCY在損傷血管內(nèi)皮的同時(shí)，影響組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活抑制物的正常分泌和釋放，影響凝血功能及纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成，最終促進(jìn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生和發(fā)展。

本研究的樣本量較小、且為單中心回顧性分析，客觀原因是青年冠心病患病率較老年患者低、且行侵入性冠狀動(dòng)脈檢查的多為急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者。本研究發(fā)現(xiàn)，Gensini積分并未與HCY呈線性相關(guān)，當(dāng)HCY升高到一定程度(HCY≥15.0 μmol/L)時(shí)，冠狀動(dòng)脈Gensini積分>64分的概率顯著增加，AMI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，但需進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：無