郭倩文，肖謙

（1.重慶醫(yī)科大學(xué) 全科醫(yī)學(xué)科，重慶 402460；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400010）

0 引言

中國高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)顯示，2012-2015年我國18歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%（標(biāo)化率23.2%）患病率總體呈增高的趨勢[1]。我國國民對于高血壓疾病的知曉率、治療率、控制率總體而言還處在較低的水平。血壓的有效控制能夠在一定程度上有效預(yù)防腦卒中和其他心血管疾病。目前臨床上高血壓的用藥基本是2-3種聯(lián)用，但是控制率仍然較差，這不僅跟患者用藥意識差相關(guān)，而且和部分高血壓藥物敏感性低有關(guān)。沙庫巴曲纈沙坦鈉具有抗增殖、肥大的作用，其利尿、利鈉作用可減少高鹽飲食對血管和心臟帶來的危害，對于臨床上某些難治性高血壓可能有更優(yōu)療效[2-3]。

1 沙庫巴曲纈沙坦鈉的作用機(jī)制

1.1 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）。RAAS中發(fā)揮主要作用的肽類、腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮，對于心臟、血管及腎臟結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)產(chǎn)生了十分重要的影響。其活性如果過強(qiáng)，長期作用會導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心肌肥厚，最終導(dǎo)致心力衰竭。沙庫巴曲纈沙坦鈉不僅可抑制血管收縮、醛固酮分泌，增加尿鈉排泄。同時，還可以通過抑制AT1受體、鹽皮質(zhì)激素受體、醛固酮介導(dǎo)的炎癥，減輕心臟、血管和腎臟的損傷。此外，該藥競爭性地抑制了血管緊張素Ⅱ與血管和其他組織的AT1受體結(jié)合，故其能改善慢性心力衰竭患者的癥狀、血流動力學(xué)和預(yù)后[4]。

1.2 減少利鈉肽的降解。腦啡肽酶最主要的生物學(xué)功能為對利鈉肽的降解作用，心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）主要存在于心房和心室，心衰患者心房、心室壓力增高時，ANP和BNP合成、分泌增多。腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性，減少對利鈉肽和緩激肽的降解，從而升高利鈉肽水平。利鈉肽能夠抑制RAAS活性，抑制醛固酮分泌，具有較強(qiáng)的促尿鈉排泄和血管擴(kuò)張作用，降低血容量，還可以降低交感神經(jīng)沖動，具有抗增殖和抗肥厚作用。高血壓和心力衰竭的發(fā)生可能由于利鈉肽系統(tǒng)失調(diào)，從而使高血壓和心力衰竭患者體內(nèi)缺乏具有生物學(xué)活性的利鈉肽。因此，LCZ696對高血壓以及心力衰竭等心血管疾病的治療具有重要意義[5]。

2 沙庫巴曲纈沙坦鈉對高血壓的臨床研究

Huo等在一項針對亞洲輕中度高血壓患者的研究中[6]，納入輕中度高血壓患者共1438名，平均年齡57.7歲。分別予以沙庫巴曲纈沙坦鈉200 mg、400 mg或奧美沙坦20 mg治療8周。研究發(fā)現(xiàn)，使用沙庫巴曲纈沙坦降低平均坐位收縮壓（msBP）、脈壓優(yōu)于奧美沙坦20 mg。此外，還評估了老年人（＞65歲）和單純收縮期高血壓（ISH）患者的msBP與基線相比的變化。結(jié)果表明，這些患者中觀察到msBP均顯著降低（差值分別為-2.33 mmHg、-3.52 mmHg，P＜0.01）每天使用200或400 mg的LCZ696治療比奧美沙坦20mg具有更好的降壓效果，安全且耐受性好。

Supasyndh等評估了 LCZ696在收縮期高血壓老年患者中的療效[8]，這項研究將588名老年患者隨機(jī)分為兩組，患者每日服用LCZ696 200 mg或奧美沙坦20 mg。在第10周，對于血壓仍大于140/90 mm Hg的患者，將劑量增加到400 mg的 LCZ696或40 mg的奧美沙坦。研究顯示，在第14周，沙庫巴曲纈沙坦鈉在降低平均坐位收縮壓（-22.53 mmHg vs.-16.75 mmHg）舒張壓（-7.92 mm Hg vs.-5.97 mmHg）和脈壓差（-14.65 mmHg vs.-10.90 mmHg）優(yōu)于奧美沙坦。所有P＜0.001。在第4周（47.5%vs.41.2%）第10周（59.3%vs.44.7%）和第14周（58.6%vs.43.3%）所有P＜0.01，LCZ696組的血壓控制率顯著高于奧美沙坦組。隨著年齡的增長，大動脈的結(jié)構(gòu)和功能改變導(dǎo)致動脈彈性的逐漸喪失，導(dǎo)致收縮壓升高，脈壓差（PP）隨年齡增加逐漸增大。PP可以用來評價動脈硬化程度，也是老年人患心血管疾病的強(qiáng)預(yù)測因子，該研究也間接證明LCZ696能更好的改善老年患者的動脈硬化程度，減少心血管事件的發(fā)生。

Wang等專門評估了該藥對鹽敏感性高血壓患者（SSH）的療效[7]，研究納入72名SSH患者，隨機(jī)分為兩組，每日攝入鈉150-200 mmoL，分別予以每日LCZ696 400 mg或纈沙坦320 mg治療4周。在第28天，LCZ696比纈沙坦能更有效的降低白天、夜間和24小時動態(tài)收縮壓（差值為-4.9、-4.7和-4.0）舒張壓（差值為-3.5 mmHg、-3.8 mmHg和-2.8 mmHg）和脈壓（差值為-2.8 mmHg、-2.2 mmHg和-2.2 mmHg），所有P＜0.01此外，LCZ696降低NT-proBNP水平（從34.1 pg/mL降至20.0 pg/mL）優(yōu)于纈沙坦（從35.4 pg/mL降至25.4 pg/mL）P＜0.01。亞洲人群有更高的鹽攝入和鹽敏感性，亞洲高血壓患者患卒中的風(fēng)險更高。對于高鹽攝入的患者，ACEI或ARB單一藥物療效較鈣離子通道阻滯劑和噻嗪類利尿劑降壓療效差。而LCZ696同時抑制腦啡肽酶和RAS，對于高鹽敏感和高鹽攝入的亞洲患者可能更適用。

3 沙庫巴曲纈沙坦鈉的安全性與耐受性

在上述研究中，兩個治療組的不良事件（AEs）發(fā)生率具有可比性。其中Supasyndh總結(jié)了兩個治療組中出現(xiàn)頻率≥2.0%的不良事件，LCZ696組AEs總發(fā)生率為47.6%，奧美沙坦組為38.7%[8]。常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎、高尿酸血癥、上呼吸道感染和頭暈。Wang的研究中，SSH患者對LCZ696和纈沙坦均具有良好的耐受性。最常見的不良反應(yīng)為頭暈（n=9，12.5%）、血尿（n=5，6.9%）頭痛（n=5，6.9%）鼻咽炎（n=5，6.9%）咳嗽（n=4，5.6%）和低鉀（n=1，1.5%纈沙坦）兩個治療組的AEs總發(fā)生率相似。無低鈉或高鈉血癥病例報告，兩個治療組的校正后血漿鉀和鈉水平的平均差異沒有顯著性差異。

此外，與在心衰患者（HFpEF或HFrEF）中使用LCZ696相比，在用LCZ696治療高血壓患者中很少出現(xiàn)低血壓。低血壓的發(fā)生率為1%至2%或根本沒有報告。這可能是因為LCZ696用于心衰研究中的患者的基線血壓值通常低于高血壓研究中的患者，并且心衰的治療劑量為每天兩次，而高血壓的治療劑量為每天一次。

4 總結(jié)與展望

沙庫巴曲纈沙坦鈉是FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，暫未批準(zhǔn)用于治療高血壓。但上述多項試驗都表明，LCZ696比奧美沙坦或纈沙坦在更大程度上持續(xù)降低收縮壓和舒張壓。其副作用與其他抗高血壓藥物相當(dāng)，這意味著它不會帶來比其他藥物治療更大的風(fēng)險。該藥促進(jìn)全身血管舒張、利尿的能力可能使其成為治療難治性高血壓患者的理想治療方法。目前沙庫巴曲纈沙坦針對治療高血壓的觀察隨訪時間都較短，且與傳統(tǒng)抗高血壓藥物聯(lián)合使用的效果與安全性尚未得到充分證明。將有必要進(jìn)一步研究這種藥物與目前使用的抗高血壓藥物，以確定其在治療中的具體作用。