李笑笑，莊梅

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550025）

0 引言

2016年的相關(guān)研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）療效具有明顯優(yōu)勢(shì)，也因此使沙庫(kù)巴曲纈沙坦正式進(jìn)入各國(guó)心衰治療的指南中。近年來射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）逐漸受到重視，據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]在普通人群中HFpEF的患病率約為1.1%-1.5%，在全部心衰患者占比50%。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的臨床效果，仍需相關(guān)資料進(jìn)行探究及佐證。

1 射血分?jǐn)?shù)保留的心衰

2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組[2]更新的心衰指南中將射血分?jǐn)?shù)保留的心衰HFpEF定義為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，腦利鈉肽升高，并符合左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大及心臟舒張功能異常中的一條。而HFrEF為L(zhǎng)VEF＜40%，LVEF 40%～49%的心衰則定義為射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）。

1.1 HFpEF流行病學(xué)。在心衰患者中，HFrEF患者占50%，HFpEF患者占36%，且HFpEF患者所占的比例在逐年上升。預(yù)計(jì)到2020年，心衰患者中HFpEF的占比將達(dá)到50%左右，而HFrEF的占比將降至不足40%[3]。

1.2 HFpEF發(fā)病機(jī)制。HFpEF機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議，包括心血管和非心血管機(jī)制。其中具有主要作用的心血管機(jī)制包括心臟結(jié)構(gòu)變化，如左心室肥大、僵硬、微血管功能障礙和心臟能量障礙，最終導(dǎo)致舒張功能異常。部分人認(rèn)為冠脈微血管疾?。–MVD）可能是HFpEF發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素，其中CMVD的主要病理學(xué)機(jī)制包括：內(nèi)皮功能紊亂、平滑肌細(xì)胞功能紊亂、心室重構(gòu)等。HFpEF的發(fā)病機(jī)制包括三種血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制和三種潛在的分子機(jī)制。血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制包括左心室充血、左心房高壓、舒張功能障礙，肺血管病、右心室功能障礙，血漿容量擴(kuò)大;分子機(jī)制包括全身微血管炎癥、細(xì)胞（肌聯(lián)蛋白）、細(xì)胞外（纖維化）結(jié)構(gòu)異常、心臟代謝功能異常。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和腦啡肽酶（NEP）的雙重抑制劑。其中RAAS激活會(huì)帶來心臟重構(gòu)過程的加重，而利鈉肽系統(tǒng)對(duì)于血管有舒張功能，具有改善心臟重構(gòu)的作用。因?yàn)樾呐K重構(gòu)是心衰發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，也是決定心功能及其預(yù)后的重要因素，并且大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)，抑制、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可從根本上阻斷心衰的進(jìn)程，改善心衰患者預(yù)后，同時(shí)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確指出：逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是心衰治療的目標(biāo)之一；所以全面干預(yù)RAAS系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)是抑制甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的關(guān)鍵。

并且在PARADIGM-HF等多項(xiàng)具有里程碑意義的RCT實(shí)驗(yàn)中沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于終點(diǎn)事件都有明確的改善與減低，在眾多有力的循證依據(jù)支持下，自2016年歐洲心衰指南起，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已成為HFrEF治療的全新治療基石。如此，能夠成功逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的ARNI藥物是否能給HFpEF患者帶來與HFrEF相似的獲益？

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的相關(guān)研究

在沙庫(kù)巴曲纈沙坦2期臨床試驗(yàn)[4]中，與對(duì)照組相比在多項(xiàng)數(shù)據(jù)中顯示出的優(yōu)勢(shì)，可能會(huì)改變既往射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的藥物治療不能改善預(yù)后這一局面：

PARAMOUNT入選 301例患者治療12周后，LCZ696組與纈沙坦組相比，可更大程度地降低NTproBNP，兩組差異為23%。此外，在36周后LCZ696組患者左心房大小減少，且NYHA分級(jí)也顯著改善，并證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFpEF患者的療效和安全性。

在中國(guó)，心衰的患病率約為1.3%。在我國(guó)36.1%為HFrEF，22.8%為HFmrEF，41.1%為HFpEF。其中HFpEF患者年齡相對(duì)較大，女性比例更高，收縮壓更高，BNP或NT-proBNP更低。HFpEF合并高血壓、心房顫動(dòng)、糖尿病、血脂異常和慢性阻塞性肺疾病的比例更高。改善心衰預(yù)后的藥物如ARNI、ACEI、ARB等的使用率還有不足。

4 臨床應(yīng)用

4.1 使用劑量。有資料[5]結(jié)果顯示在第10周，大約半數(shù)的患者達(dá)目標(biāo)劑量，且堅(jiān)持向上滴定可進(jìn)一步提高達(dá)目標(biāo)劑量的患者比例，并且隨著更多患者達(dá)到目標(biāo)劑量，不良事件的發(fā)生也在減少。因此在啟用沙巴庫(kù)曲纈沙坦時(shí)，通常需觀察的指標(biāo)包括：低血壓、高鉀血癥和腎功能變化。

4.2 使用時(shí)機(jī)。PIONEER-HF[6]亞組分析顯示在因ADHF住院的患者中，無論既往有無HF病史，在院期間起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可顯著降低利鈉肽水平，顯著改善臨床結(jié)局，且長(zhǎng)期耐受性良好；在新診斷心衰組中進(jìn)一步降低NT-proBNP水平35%，慢性心衰急性加重組則進(jìn)一步降低28%；與依那普利相比，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療時(shí)兩組都進(jìn)一步降低復(fù)合臨床終點(diǎn)，新診斷心衰組：HR 0.34，95%CI 0.11-1.05；慢性心衰急性加重組：HR 0.60，95%CI 0.39-0.93。由此可以看出ADHF住院患者，院內(nèi)早期起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦安全有效且長(zhǎng)期耐受性良好。

研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療對(duì)心衰住院率存在影響。機(jī)制上，激活的神經(jīng)體液和腦啡肽酶通路可能在出院后易損期再次活躍。實(shí)際上，在急性失代償心衰患者的一部分病程中，腦啡肽酶水平在臨床代償和充血減輕后仍穩(wěn)定上升。沙庫(kù)巴曲纈沙坦除了直接的RAAS系統(tǒng)和腦啡肽酶抑制作用，還能進(jìn)一步減輕住院或出院早期患者殘存的充血癥狀。

總之，HFpEF患者首診或者出院早期伴隨著病理生理機(jī)制和疾病進(jìn)展能夠更好的被ARNI改善[7]。基于夯實(shí)的循證依據(jù)，2019歐洲及美國(guó)心衰專家共識(shí)一致推薦[8]，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可作為新診斷或失代償性心衰住院患者首選治療。在HF患者住院期間引入沙庫(kù)巴曲纈沙坦的治療有利于患者咨詢、快速滴定、以及血流動(dòng)力學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和癥狀的密切監(jiān)測(cè)。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)在住院期間盡早起始，出院之前向上滴定劑量，并在門診隨訪保持連貫治療。

5 前景展望

目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF領(lǐng)域已得到公認(rèn)，是心衰藥物治療領(lǐng)域的開創(chuàng)性進(jìn)展，可較ACEI進(jìn)一步顯著降低HFrEF患者主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，是多個(gè)權(quán)威指南一致推薦的一線藥物。而近年來許多針對(duì)HFpEF的研究中也得到了優(yōu)秀的成果，總之沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療全階段慢性心力衰竭的前景是值得期待的。并且在今年年底沙庫(kù)巴曲纈沙坦將正式進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格大幅降低，勢(shì)必惠及更多的心衰患者、大幅改善我國(guó)心衰患者的防治現(xiàn)狀。