周一平，寶瑩娜，郁志龍(通信作者*)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

肺癌目前是我國乃至世界發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，而NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%。放射治療作為NSCLC治療的主要手段之一，特別是在不可手術(shù)的NSCLC患者中應(yīng)用廣泛[2-3]。18F-FDG PET/CT一般通過最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximun standardized uptake value,SUVmax）、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mean standardized uptake value,SUVmean）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume,MTV）及總糖酵解量（total lesionlycolysis,TLG）等半定量代謝指標(biāo)來評估腫瘤的惡性程度，作為把分子代謝和影像相結(jié)合的檢查設(shè)備，影像組學(xué)參數(shù)也能提供一定的指導(dǎo)治療信息。18F-FDG PET/CT過去主要應(yīng)用于NSCLC的診斷、分期。近些年，18F-FDG PET/CT與NSCLC放療聯(lián)系愈發(fā)緊密，不僅可用來確定分期，在評估治療療效、預(yù)測放射性肺炎、指導(dǎo)放療靶區(qū)勾畫、選擇治療方案、預(yù)后分析等方面也都做出突出貢獻(xiàn)。本文通過18F-FDG PET/CT在NSCLC放療前、放療中、放療后的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 在放療前的應(yīng)用

1.1 明確分期及靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性

18F-FDG PET/CT作為把分子代謝和影像相結(jié)合的檢查設(shè)備，已經(jīng)證實可以對原發(fā)灶邊界的確定，淋巴結(jié)的判斷，及遠(yuǎn)處是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移提供有效的參考價值，這有利于我們選擇合理的治療方案，降低放療毒性，降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率[4]。目前大部分研究認(rèn)為18F-FDG PET/CT優(yōu)于單獨應(yīng)用CT等影像設(shè)備進(jìn)行分期[5]。但最近研究[6]發(fā)現(xiàn)對原發(fā)灶小于3cm的NSCLC，18F-FDG PET/CT對于胸內(nèi)淋巴結(jié)的分期，監(jiān)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷性能低于CT，雖此類研究較少，但依舊提醒我們在分期中CT的重要地位，切勿棄用CT僅通過18F-FDG PET/CT進(jìn)行分期。縱膈鏡活檢等有創(chuàng)檢查依然是目前確定分期的重要標(biāo)準(zhǔn)，已有文獻(xiàn)[7]發(fā)現(xiàn)通過18F-FDG PET/CT進(jìn)行分期的能力接近于縱膈鏡，這大大緩解了病人的痛苦，也避免了縱膈鏡操作過程因技術(shù)帶來的誤差。當(dāng)然，也有最新研究[8]首次指出在放療計劃制定過程中應(yīng)用縱膈鏡細(xì)針穿刺活檢可檢測 PET隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降低危機(jī)器官受量，顯著提高亞臨床疾病的覆蓋率，如果有條件和意愿，行縱膈鏡仍能獲益。分期的確定，直接影響著放療靶區(qū)的勾畫范圍及區(qū)域，通過18F-FDG PET/CT的代謝提示，我們更容易把病灶從不張肺組織中提取出來，從而提高靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性[9]。

1.2 輔助制定治療方案及預(yù)后評估

治療前18F-FDG PET/CT的影像組學(xué)可以增加對腫瘤預(yù)后的判斷。Gurvan Dissaux等[2]通過多中心多因素分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放射組學(xué)中的兩個參數(shù)可預(yù)測放療后的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，并再次驗證了通過SBRT治療早期NSCLC可獲得較好的局部控制率，該研究局部復(fù)發(fā)率僅為7%。另一項研究[3]也證實了影像組學(xué)參數(shù)對于復(fù)發(fā)預(yù)測的潛力，其通過回顧性病例對照試驗研究把36例I期NSCLC患者的37個周圍型病灶分為局部復(fù)發(fā)組（n=18）和局部控制組（n=19），發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)組的灰度差異方差更低（P=0.004），SBRT療前的CT紋理特征為早期NSCLC局部復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。在我國的一些大城市，病人多床位少，使得放療前誘導(dǎo)化療越來越常見，通過對誘導(dǎo)化療前后的PET/CT代謝指標(biāo)的對比，可以對腫瘤的預(yù)后做出初步判斷，對接下來的放療做出指導(dǎo)性的方案選擇。一項旨在評估FDG PET-CT對不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者誘導(dǎo)化療后的預(yù)后影響的研究指出，誘導(dǎo)后FDG PET（TLG、ΔTLG以及MTV和ΔSUVmax的相關(guān)性）可作為判斷II、III期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的附加值，比臨床、病理或治療前的影像學(xué)數(shù)據(jù)更為準(zhǔn)確[10]。在放療前進(jìn)行18F-FDGPET/CT半定量代謝指標(biāo)（SUVmax、MTV、TLG等）的測量，可以初步確定腫瘤的預(yù)后，并決定是否需要積極的輔助治療[11-15]。Xiao等[16]認(rèn)為SBRT前高SUVmax是確定治療失敗及死亡危險的重要預(yù)測因素，往往需要增加輔助治療以改善預(yù)后。Okazaki 等[14]則認(rèn)為TLG為放療后局部控制率的重要預(yù)測因素。Chin等[16]對治療前接受18F-FDG PET/CT和接受高劑量放射治療的NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)無論單因素還是多因素分析均顯示，治療前較高的MTV和TLG可預(yù)測較短的總生存期，并建議NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者選擇局部消融治療，此研究還發(fā)現(xiàn)較高的代謝性腫瘤負(fù)擔(dān)與較短的總生存率相關(guān)，而不是由病灶數(shù)目或最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值來解釋。

2 在放療中的應(yīng)用

放療過程中，腫瘤原發(fā)灶在照射后可能會出現(xiàn)體積及活性的變化[17]，代謝活性的變化會比體積變化大而早，這可能導(dǎo)致病灶脫靶，從而影響腫瘤預(yù)后。有二期臨床實驗對42例不能手術(shù)或不能切除的II、III期NSCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)照射劑量到達(dá)45Gy時，病灶代謝活性明顯改變，此時對18F-FDG PET/CT中顯示的殘余病灶進(jìn)行加量，總劑量可達(dá)到86Gy，2年和 5年總生存率分別為 52%(95%CI，36%～66%)和30%(95%CI，16%～45%)，與之前相似分期患者對比中發(fā)現(xiàn)，兩年生存率提高20%，并且沒有明顯增加2級以上放射性肺炎的風(fēng)險，雖有待三期試驗進(jìn)一步驗證，但對殘余高代謝病灶進(jìn)行局部加量會成為未來的研究趨勢。有研究就發(fā)現(xiàn)MTV在放療過程中的變化巨大，放療前MTV為（136.2±82.3）mL，放療中為（64.7±68.0）mL，(P=0.001)。在放療至 40Gy時行18F-FDG PET/CT，對靶區(qū)進(jìn)行調(diào)整，并把MTV定義為GTV進(jìn)行靶區(qū)勾畫，對調(diào)整后的靶區(qū)繼續(xù)行26Gy放療，在與未調(diào)整靶區(qū)的患者進(jìn)行DVH圖的比較中，發(fā)現(xiàn)可以降低危及器官的劑量，從而降低放療毒性[18]。Kong等[19]發(fā)現(xiàn)放療中期（劑量達(dá)到40-50 Gy）MTV(P=0.053)和TLG(P=0.021)的改變與OS有關(guān)，接受常規(guī)放療(60-70Gy)的MTV減少量大于平均值的患者的中位生存期為14個月，MTV減少量低于平均值的患者的中位生存期為22個月，然而接受中期PET適應(yīng)性放射治療且MTV減少大于平均值的患者的中位生存期為33個月，而MTV減少小于平均數(shù)的患者的中位生存期為19個月，療中進(jìn)行靶區(qū)調(diào)整可以使5年生存率比常規(guī)放療高19%。并有系統(tǒng)綜述[20]經(jīng)過對大量研究的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為放療早期對PET代謝參數(shù)的監(jiān)控可以作為NSCLC患者反應(yīng)和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。放療過程中因活性殘留病灶體積的變化，進(jìn)行靶區(qū)調(diào)整可減少危及器官的受量，而劑量增加與局部控制率成正相關(guān)，增加殘留活性病灶的放療劑量被認(rèn)為是可行的，對放療中殘余的腫瘤病灶進(jìn)行劑量加量，可獲得更好的局部控制率，對危及器官的劑量增量較放療前直接對全病灶增加劑量要安全許多。

3 在放療后的應(yīng)用

3.1 監(jiān)測及預(yù)測放射性肺炎。

放射性肺炎是NSCLC放療后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）會大大減低患者的總生存率和生活質(zhì)量。許多文獻(xiàn)支持18F-FDGPET/CT可通過影像[21-22]及半定量代謝值[22-23]對放射性肺炎做出初步的預(yù)測。有研究[22]發(fā)現(xiàn)肺部炎癥性FDG攝取在同步放化療和放療后的早期很常見，模式識別可能有助于FDG-PET/CT的反應(yīng)評估，模式包括：A）斑片狀/胸膜下；B）彌漫性（累及多個節(jié)段）；C）周圍性（彌漫地圍繞發(fā)光區(qū)）。不過，雖然FDG-PET/CT是反應(yīng)評估和預(yù)測的有力工具，但PET肺炎似乎并不影響早期反應(yīng)評估或獨立預(yù)測OS。平均肺受量（mean lung dose，MLD）公認(rèn)為影響放射性肺炎發(fā)生的重要因素，Ajdari,A等[24]既肯定了MLD的危險度，又發(fā)現(xiàn)放療前、中SUV參數(shù)的變化斜率可以用來預(yù)測嚴(yán)重RP的發(fā)生。Jinbo Yue等[20]發(fā)現(xiàn)在NSCLC患者同步放化療后的前6個月內(nèi)，肺FDG攝取與放射性肺炎嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。并且SUVmax臨界值對鑒別此類治療后有發(fā)展放射性肺炎風(fēng)險的患者具有臨床意義。在放療過程中同步增加埃羅替尼可能會增加患放射性肺炎的風(fēng)險[11]。一項評估放療方式對放射性肺炎影響的研究發(fā)現(xiàn)兩者劑量分布有顯著差異，IMRT的V5較高，而質(zhì)子放療的V60較高，但對發(fā)生放射性肺炎的危險度無明顯差別[25]。

3.2 療效評估及預(yù)后分析

18F-FDGPET/CT可通過治療前后半定量代謝值的變化情況直接評估預(yù)后，一項研究[14]通過對59例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的研究發(fā)現(xiàn)，ΔTLG是非小細(xì)胞肺癌患者接受根治性放療后局部控制率的重要預(yù)測指標(biāo)，低ΔTLG患者局部控制率和疾病特異性生存率較差。也可聯(lián)合其他檢查[15,26]及其他造影劑[27-28]對放療進(jìn)行療效評估和預(yù)后分析，18F-FDGPET/CT與CTP（Computer Tomography perfusion）聯(lián)合可對早期NSCLC立體放射治療的療效進(jìn)行評估[26]，隨著其他造影劑的深入研究，識別增殖活性和缺氧的造影劑作為18F-FDGPET/CT的補(bǔ)充信息開始得到重視。早期NSCLC患者治療前的代謝活動和缺氧狀態(tài)都是SBRT術(shù)后復(fù)發(fā)的有力預(yù)測因素。特別是對于大體積腫瘤，F(xiàn)DG沒有顯示出良好的預(yù)后能力，但FMISO這種可以反映腫瘤缺氧程度的造影劑卻顯示出良好的評估預(yù)后能力，因此FDG-PET和FMISO-PET聯(lián)合應(yīng)用可以確定有早期復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，并決定是否進(jìn)行額外的治療以提高生存率[27]。有研究指出[29]18F-FLT對腫瘤顯像的敏感性低于18F-FDG，但18F-FLT具有高度的特異性，能夠檢測抗增殖治療，且受炎癥的影響較小。近幾年也出現(xiàn)評估預(yù)后的預(yù)后指數(shù)評分，一項研究旨在建立立體定向體部放射治療（SBRT）后I期NSCLC患者的預(yù)后指數(shù)評分（Prognostic index score，PIS）的研究結(jié)果顯示，單因素分析顯示腫瘤部位、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）、單核細(xì)胞計數(shù)和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio ，PLR）是影響總生存率（OS）的預(yù)后因素。多因素分析中SUVmax和PLR仍然顯著。生存分析顯示高SUVmax和PLR與低OS和PFS相關(guān)。在治療前SUVmax和PLR的基礎(chǔ)上構(gòu)建PIS，高PIS也與不良結(jié)果顯著相關(guān)[30]。

4 小結(jié)與展望

18F-FDG PET/CT作為無創(chuàng)檢查，能大幅提高單用CT進(jìn)行分期的準(zhǔn)確性，特別是淋巴結(jié)的分期，并接近縱膈鏡等有創(chuàng)檢查的準(zhǔn)確性。通過CT分期依然有大量價值，切勿僅通過18F-FDG PET/CT進(jìn)行分期。但對于診斷來說，PET/CT僅能大體評估腫物的良惡性，縱膈鏡活檢等有創(chuàng)檢查依然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。FMISO及FLT等新型造影劑為18F-FDG PET/CT明確分期及評估預(yù)后提供更有價值的信息補(bǔ)充，未來有望得到廣泛應(yīng)用。放療方式對放射性肺炎的危險度影響較小，但靶向藥的同步應(yīng)用可能會增加放射性肺炎發(fā)生的幾率，不過，放療方式的對比研究較少，有待進(jìn)一步多中心大數(shù)據(jù)研究。無論在放療前還是放療中、放療后，半定量代謝指標(biāo)及影像組學(xué)參數(shù)均能對預(yù)后及療效做出評估，指導(dǎo)放療，調(diào)整靶區(qū)，并獲得更好的療效。但是各個研究所評估預(yù)后的代謝參數(shù)臨界值并不相同，在未來有望得到統(tǒng)一。預(yù)后指數(shù)的出現(xiàn)在未來也有希望使評估預(yù)后得到規(guī)范化。有最新研究[15]發(fā)現(xiàn)，治療前原發(fā)灶MTV的非球面度（Asphericity ，ASP）為NSCLC根治性治療（主要治療方式為手術(shù)切除）后PFS和OS的獨立預(yù)測因素，尤其在II期患者中聯(lián)系尤其顯著，在未來越來越多的半定量代謝預(yù)后指標(biāo)有望在放療中得到進(jìn)一步研究。