孫博洋，韓世愈

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150000

空氣污染會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致發(fā)病率和病死率上升，預(yù)期壽命縮短［1-2］。細(xì)顆粒物（PM2.5）作為大氣污染物的主要成分，是造成人體健康風(fēng)險(xiǎn)的最重要指標(biāo)。PM2.5成分復(fù)雜，主要包括重金屬、碳顆粒、硫酸鹽、銨鹽以及礦物質(zhì)等［3-4］，主要源于煤炭和汽車尾氣。此外PM2.5具有顆粒小、表面積大、傳播距離長(zhǎng)、在大氣中存留時(shí)間久及難以消除的特點(diǎn)。隨著研究的進(jìn)展，我們發(fā)現(xiàn)PM2.5的暴露不僅會(huì)對(duì)呼吸及循環(huán)系統(tǒng)造成影響，還會(huì)對(duì)女性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響，使內(nèi)分泌激素水平發(fā)生紊亂，影響卵巢儲(chǔ)備功能，甚至導(dǎo)致不良圍產(chǎn)期結(jié)局。目前，關(guān)于PM2.5女性生殖系統(tǒng)的影響的相關(guān)毒性機(jī)制尚不清晰，迄今為止討論較多的是炎癥損傷、氧化應(yīng)激以及DNA甲基化?，F(xiàn)就空氣中PM2.5對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響及相關(guān)毒性機(jī)制研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 PM2.5對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響

女性生殖系統(tǒng)包括內(nèi)外生殖器及相關(guān)組織，具有生殖及內(nèi)分泌功能。研究［5］發(fā)現(xiàn)，含有多環(huán)芳烴（PAHs）和重金屬的PM2.5具有明顯的生殖毒性，PM2.5表面積大可吸附多種有害物質(zhì)。芳香烴類化合物毒性較持久，會(huì)對(duì)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致生育能力降低、排卵異常、以及生殖系統(tǒng)發(fā)育障礙［6］。另外，重金屬如鎘、鉛、汞等具有明顯的生殖及胚胎毒性［7］。近些年來(lái)，生殖發(fā)育障礙問(wèn)題日益嚴(yán)重。與男性相比，女性在整個(gè)生育過(guò)程中，不僅僅擔(dān)負(fù)著排出卵子的作用，更擔(dān)負(fù)著整個(gè)孕育的過(guò)程。所以，與男性相比PM2.5對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響是更持久且更復(fù)雜的。

1.1 PM2.5對(duì)女性生殖內(nèi)分泌激素水平的影響 女性激素主要由下丘腦—垂體—卵巢軸進(jìn)行調(diào)節(jié)。雌激素是卵巢分泌的一種重要激素，具有調(diào)節(jié)女性第二性征及維持生育的功能，同時(shí)能夠加速顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)，防止卵泡閉鎖。卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）是由垂體細(xì)胞釋放的兩種重要促性腺激素，可直接與卵巢相應(yīng)受體結(jié)合。研究顯示，雌二醇（E2）是雌激素的重要成分。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于空氣中PM2.5會(huì)使妊娠期的大鼠雌激素受體（Era）表達(dá)水平下降，從而導(dǎo)致雌激素水平降低［8］。而ZHOU等［9］發(fā)現(xiàn)PM2.5的暴露與FSH的水平存在著正相關(guān)，提示FSH水平的升高和E2水平的降低反映了同樣的問(wèn)題，即環(huán)境中PM2.5的暴露會(huì)導(dǎo)致卵巢功能受損。LIN等［10］發(fā)現(xiàn)，暴露于高濃度的環(huán)境空氣污染物下的女性發(fā)生多囊卵巢綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且PM2.5在體外具有抗雄激素樣作用，其可能通過(guò)胰島素抵抗導(dǎo)致雄激素過(guò)剩，從而促進(jìn)了多囊卵巢綜合征的發(fā)生。此外，PM2.5的主要有毒成分重金屬度鎘是環(huán)境中重要的內(nèi)分泌干擾物，它可通過(guò)直接或間接作用破壞下丘腦—垂體—性腺軸從而影響機(jī)體激素水平的分泌［11］。

1.2 PM2.5對(duì)女性卵巢儲(chǔ)備功能的影響 卵巢是女性的重要性腺，具有生殖和內(nèi)分泌功能，其所分泌的激素會(huì)引起生殖系統(tǒng)周期性變化。卵巢的儲(chǔ)備功能是衡量女性生殖能力的重要依據(jù)。臨床上常用來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能以及卵泡質(zhì)量的指標(biāo)包括基礎(chǔ)性激素水平、抗苗勒氏管激素（AMH）、抑制素B（INHB）以及竇卵泡計(jì)數(shù)。當(dāng)卵巢中剩余卵泡的數(shù)目和質(zhì)量降低時(shí)，就會(huì)影響女性的生殖潛能。活躍的卵巢對(duì)不良環(huán)境因素刺激非常敏感。PM2.5的主要毒性成分多環(huán)芳烴廣泛存在于燃煤、機(jī)動(dòng)車尾氣以及香煙煙霧中，是一種具有高毒性和持久性的有機(jī)污染物。其中苯并芘（Bap）是PAHs中最具致癌性的成分，它可抑制濾泡生長(zhǎng)，導(dǎo)致濾泡竇閉鎖。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Bap濃度每增加一個(gè)單位，則卵巢早衰的發(fā)病率將提高2.191倍［12］。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于中劑量（40毫克/毫升）和高劑量（80毫克/毫升）PM2.5的大鼠，其體內(nèi)閉鎖卵泡數(shù)發(fā)生了增加，竇卵泡數(shù)和AMH水平發(fā)生減少，而AMH水平的下降可提示卵巢儲(chǔ)備功能不足［13］。另外CAMLIN等證實(shí)，將妊娠期和哺乳期的小鼠暴露于香煙煙霧中，會(huì)導(dǎo)致下一代小鼠原始卵泡的數(shù)量顯著降低，從而影響下一代的生育能力［14］。此外OGLIARI等［15］也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前和產(chǎn)后宮內(nèi)暴露于一定量的PM2.5會(huì)影響雌性小鼠的生殖潛力，且當(dāng)暴露的小鼠性成熟后其過(guò)早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)也發(fā)生了增加。總之，PM2.5是導(dǎo)致女性卵巢儲(chǔ)備功能降低的重要因素。

1.3 PM2.5對(duì)女性圍產(chǎn)期的影響 PM2.5的暴露會(huì)對(duì)女性圍產(chǎn)期造成不利影響，如早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重兒、胎兒缺陷等。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PM2.5、PM10會(huì)導(dǎo)致女性不孕率上升而受孕率降低，且PM2.5的影響更為強(qiáng)烈［16］。一項(xiàng)關(guān)于出生隊(duì)列的研究表明，不同孕期暴露于環(huán)境污染物PM2.5會(huì)導(dǎo)致不同的妊娠結(jié)局，妊娠27～30周間暴露于PM2.5與早產(chǎn)呈正相關(guān)，而38～42周暴露于PM2.5與低出生體重兒呈正相關(guān)，因此我們推測(cè)孕婦對(duì)于空氣污染物的暴露存在著特定的敏感期［17］。另外，HU等［18］的一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)道稱，早期流產(chǎn)率增加可能是受到環(huán)境PM2.5的影響，但也有人認(rèn)為與空氣污染相關(guān)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是由于懷孕前子宮環(huán)境的變化造成的。2004—2012年間，PEREIRA等對(duì)紐約的孕婦進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示在有限的時(shí)間內(nèi)PM2.5的暴露導(dǎo)致胎膜早破發(fā)生率上升，但并沒(méi)有觀察到持續(xù)的增長(zhǎng)趨勢(shì)［19］。瘦素（LEP）作為一種胎盤激素在胚胎植入、宮內(nèi)發(fā)育以及胎兒生長(zhǎng)等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。GARONNA等［20］證實(shí)，LEP可通過(guò)激活MAPK和Akt等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)胎盤細(xì)胞增殖、保證胎盤發(fā)育成熟。而PM2.5的暴露會(huì)降低胎盤LEP的含量，進(jìn)而對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不利作用?？傊?，我們可以發(fā)現(xiàn)PM2.5的暴露會(huì)對(duì)妊娠產(chǎn)生不利作用，但仍需更深入的研究來(lái)證實(shí)。

2 PM2.5對(duì)女性生殖系統(tǒng)影響的相關(guān)毒性機(jī)制

生殖毒性已逐漸被認(rèn)為是系統(tǒng)毒理學(xué)不可或缺的成分。越來(lái)越多的研究證明，PM2.5會(huì)對(duì)生殖系統(tǒng)造成影響。迄今為止，關(guān)于PM2.5對(duì)生殖系統(tǒng)影響的相關(guān)毒性機(jī)制討論最多的是炎癥損傷、氧化應(yīng)激以及表觀遺傳學(xué)修飾。

2.1 PM2.5的炎癥損傷機(jī)制 炎癥損傷是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的一種表達(dá)方式。應(yīng)激反應(yīng)會(huì)影響機(jī)體炎癥因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)。炎癥損傷機(jī)制是PM2.5顆粒致病機(jī)制之一，PM2.5可經(jīng)呼吸系統(tǒng)進(jìn)入人體，通過(guò)影響肺部炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)促炎因子和趨化因子的生成，誘導(dǎo)更多的黏附因子產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，進(jìn)一步影響循環(huán)系統(tǒng)從而導(dǎo)致全身炎癥的發(fā)生，最終對(duì)機(jī)體各種組織和器官產(chǎn)生不良影響［21］。研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)，其可通過(guò)刺激并提高機(jī)體轉(zhuǎn)錄因子和炎癥相關(guān)因子編碼基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而引起炎癥損傷。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）是最早參與炎癥損傷的核轉(zhuǎn)錄因子之一，PM2.5可激活NF-κB因子，而NFκB可通過(guò)一氧化氮合酶進(jìn)一步激活一氧化氮，產(chǎn)生疊加作用顯著加劇下游反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體炎癥細(xì)胞的惡性循環(huán)。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是關(guān)鍵的促炎因子，可誘導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)形成。白細(xì)胞介素-6（IL-6）就是其中之一，它是一種多能性炎癥因子，可增強(qiáng)多種炎癥介質(zhì)，促使炎癥細(xì)胞聚集，導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)［22］。另外，動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，暴露于PM2.5的小鼠除肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞增多外，其體內(nèi)炎癥因子IL-6和TNF-α也增多［23］。這些均可表明炎癥介質(zhì)參與了PM2.5進(jìn)入機(jī)體引起的炎癥反應(yīng)。

2.2 PM2.5的氧化應(yīng)激損傷機(jī)制 人體的氧化系統(tǒng)以及抗氧化系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激刺激時(shí)，體內(nèi)活性氧（ROS）將會(huì)增多，而抗氧化物質(zhì)的活性降低，從而打破這種平衡。自由基引起的氧化損傷被認(rèn)為是PM2.5產(chǎn)生生物活性的重要機(jī)制之一。在女性生殖系統(tǒng)中，ROS的增多會(huì)對(duì)卵泡的生長(zhǎng)、卵子的發(fā)育、成熟及受精等進(jìn)程產(chǎn)生不利作用［24］。另外ROS是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的重要因素，生精細(xì)胞的損傷與ROS密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在懷孕前或懷孕期間暴露于PM2.5顆粒物會(huì)顯著降低生殖器官的抗氧化能力，產(chǎn)生ROS引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終破壞生殖功能［25］。此外，PM2.5中主要毒性成分多環(huán)芳香族羥基有機(jī)物和重金屬均可產(chǎn)生ROS，8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）是由一個(gè)羥基連接到鳥(niǎo)嘌呤的第8個(gè)碳上形成的，它是DNA氧化損傷的敏感標(biāo)記物。研究［26］發(fā)現(xiàn)，在平衡身體質(zhì)量指數(shù)等其他因素后，與對(duì)照組相比經(jīng)常暴露于機(jī)車尾氣的人群尿液中8-OHdG含量顯著增加。另外LU等的研究［27］也證實(shí)，PM2.5中的多環(huán)芳烴和重金屬也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞DNA氧化損傷。

2.3 PM2.5改變DNA甲基化水平 表觀遺傳學(xué)修飾是探究空氣污染對(duì)生殖系統(tǒng)作用的重要途徑之一。DNA甲基化是指以S-甲硫氨酸為甲基供體，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合的方式獲得甲基基團(tuán)的過(guò)程。DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)的重要組成部分，由于其對(duì)外部環(huán)境的敏感性已逐漸成為環(huán)境暴露的重要標(biāo)志，同時(shí)也與環(huán)境暴露對(duì)健康的影響有關(guān)［28］。DNA甲基化的建立和消除對(duì)早期胚胎發(fā)育和晚期個(gè)體生存至關(guān)重要。越來(lái)越多的研究表明，PM2.5暴露可改變基因組中非編碼重復(fù)元件的DNA甲基化水平，進(jìn)而影響基因表達(dá)。2013年在母體與新生兒研究中，JANSSEN等［29］發(fā)現(xiàn)，妊娠早期暴露于PM2.5會(huì)改變整體胎盤DNA甲基化水平，從而干擾胎盤生長(zhǎng)；隨后發(fā)現(xiàn)，妊娠期間PM2.5暴露導(dǎo)致胎盤線粒體DNA甲基化水平下降，特別是在妊娠的前3個(gè)月。研究［30］表明，PM2.5可誘發(fā)胎盤內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胎盤組織DNA甲基化。此外，在一項(xiàng)關(guān)于斑馬魚(yú)的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，在胚胎發(fā)育早期PM2.5的暴露會(huì)影響DNA甲基化的水平［31］?？傊┞队诃h(huán)境空氣污染會(huì)導(dǎo)致DNA甲基化的改變。

綜上所述，環(huán)境中PM2.5的暴露對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響是多方面的，尤其會(huì)影響女性激素水平的分泌、導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能降低、造成不良圍產(chǎn)期結(jié)局。雖然關(guān)于PM2.5對(duì)女性生殖系統(tǒng)影響的相關(guān)毒性機(jī)制已有研究，但也只是有一些較淺的結(jié)論，目前主要集中于炎癥損傷、氧化應(yīng)激以及DNA甲基化三個(gè)方面，故進(jìn)行系統(tǒng)且深入的研究是發(fā)展所必須的。未來(lái)將會(huì)有更多研究來(lái)探索PM2.5對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響及相關(guān)毒性機(jī)制。以此出發(fā)，不僅有利于相關(guān)疾病的治療，同時(shí)也有利于增強(qiáng)人們保護(hù)環(huán)境的意識(shí)進(jìn)一步保護(hù)女性生殖系統(tǒng)免受損害。