張改霞，李 麗，趙 睿，馬小雨

乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是全世界面臨的健康問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，2015 年全球有3.5%即 2.57 億人患有慢性乙型肝炎［1］。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）可經(jīng)血液傳播、母嬰垂直傳播（mother-to-child transimission，MTCT）及性傳播途徑感染易感者。在廣泛接種乙肝疫苗前，我國經(jīng)母嬰傳播感染 HBV 者占 30%～50%［2］，新生兒接受聯(lián)合免疫后，母嬰傳播率仍為5%～15%［3］。嬰兒期感染HBV 后大部分轉(zhuǎn)成慢性，最后發(fā)展為肝硬化和肝癌。目前國內(nèi)外主要通過聯(lián)合免疫預(yù)防新生兒經(jīng)MTCT 感染HBV。影響乙肝母嬰傳播的影響因素較多，為了解目前實(shí)施聯(lián)合免疫措施對乙肝MTCT 的阻斷效果及其影響因素，該文主要對乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性孕婦所分娩新生兒經(jīng)主被動聯(lián)合免疫后失敗的影響因素進(jìn)行綜述。

1 聯(lián)合免疫失敗的判斷標(biāo)準(zhǔn)

主被動聯(lián)合免疫指給HBsAg（+）妊娠婦女分娩的嬰兒肌肉注射乙肝免疫球蛋白 （Hepatitis B immune globulin，HBIG）及多次接種乙肝疫苗，是當(dāng)下實(shí)施的阻斷HBV 母嬰傳播方案中最重要的預(yù)防措施。余麗華等［4］研究表明聯(lián)合使用HBIG 阻斷母嬰傳播效果優(yōu)于單用乙肝疫苗。《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］建議：母親為 HBsAg（+）的新生兒，在分娩后12 h 內(nèi)給予100 U 的HBIG，同時于其他部位注射10 μg 重組酵母乙肝疫苗，然后分別在 1、6 月齡再接種兩次疫苗，此版較2010 版及2015 版指南突出了盡早注射HBIG 的重要性。目前關(guān)于不同HBIG 注射時間阻斷效果的文章報道較少，需進(jìn)行大樣本多中心的研究。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］將聯(lián)合免疫失敗定義為嬰兒完成聯(lián)合免疫后1～2 個月時檢測 HBsAg（+）者。有學(xué)者將 HBV DNA 情況也作為判斷阻斷效果的一項指標(biāo)，因為可能存在隱匿性HBV 感染者。該地區(qū)完成聯(lián)合免疫后嬰兒回訪率較低，可能與醫(yī)務(wù)工作者宣教較少、家屬對該方面知識了解較少及依存性較差等有關(guān)。

2 影響聯(lián)合免疫阻斷效果的因素

2.1 孕期注射HBIG 及接種乙肝疫苗對于孕期使用 HBIG 目前尚有爭議，部分學(xué)者［5，6］認(rèn)為，HBsAg（+）孕婦在孕晚期肌肉注射HBIG 可有效降低聯(lián)合免疫阻斷失敗率。國內(nèi)有學(xué)者［7］通過對比實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，孕婦在孕晚期除使用HBIG 外，加用乙肝疫苗可有效阻斷乙肝母嬰傳播。持反對態(tài)度的學(xué)者［8］認(rèn)為乙肝孕婦孕晚期應(yīng)用HBIG 聯(lián)合新生兒主被動聯(lián)合免疫不能進(jìn)一步降低乙肝母嬰傳播率。Zhao 等［9］將728 名高病毒載量的孕婦按其的意愿于孕晚期分別給予 100、200 U HBIG 及未注射 HBIG 處理，三組嬰兒出生后均接受主被動聯(lián)合免疫，7～12 月隨訪時三組嬰兒間的HBsAg 陽性率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。目前臨床上不推薦孕期注射HBIG 及乙肝疫苗。

2.2 感染狀態(tài)HBV DNA 及乙型肝炎病毒e 抗原（Hepatitis B Virus e Antigen，HBeAg）陽性意味著體內(nèi)病毒復(fù)制活躍，且傳染性較強(qiáng)，故有學(xué)者認(rèn)為這部分母親的后代感染HBV 的概率高。汪雪玲等［10］研究認(rèn)為母親血清中HBV DNA 高水平是聯(lián)合免疫阻斷失敗的獨(dú)立影響因素 （P=0.01）。這與Guo［11］的研究結(jié)果一致。國內(nèi)外研究［12，13］認(rèn)為孕婦血清HBeAg（+）是宮內(nèi)感染獨(dú)立預(yù)測因子，HBeAg陽性是否是聯(lián)合免疫失敗的危險因素還需進(jìn)一步研究。隨著檢驗技術(shù)的提高，乙肝血清標(biāo)志物的定量檢測在臨床中應(yīng)用的增多，但其可否用來預(yù)測乙肝 MTCT 風(fēng)險的研究較少。Wen 等［14］研究認(rèn)為產(chǎn)婦HBsAg 水平可預(yù)測嬰幼兒發(fā)生垂直感染的風(fēng)險，并提出當(dāng) HBsAg 定量達(dá) 4～4.5 log10U/ml 建議使用抗病毒藥物預(yù)防新生兒感染HBV。但該研究中并非所有的新生兒接受主被動聯(lián)合免疫，所以HBsAg 定量與聯(lián)合免疫阻斷失敗是否有關(guān)需進(jìn)一步研究。

2.3 孕期抗病毒治療目前研究數(shù)據(jù)表明，妊娠期應(yīng)用核苷酸類藥物可使乙肝妊娠婦女在分娩前的HBV DNA 載量明顯下降，有效降低乙肝母嬰垂直傳播率。Cai 等［15］研究表明抗病毒治療組嬰兒 7 月齡隨訪HBsAg 陽性率較對照組低，即抗病毒可有效降低聯(lián)合免疫失敗率。目前認(rèn)為替諾福韋與替比夫定均可安全、有效降低乙肝病毒母嬰傳播率，但替諾福韋不易產(chǎn)生耐藥性。故臨床上推薦乙肝婦女妊娠期間定期監(jiān)測HBV DNA 水平。國內(nèi)外指南建議［2，16］，對于妊娠中晚期 HBV DNA＞2×105～6U/ml 的妊娠婦女，在權(quán)衡用藥的利弊并與患者及家屬充分溝通后，可在妊娠第24～28 周開始給予抗病毒治療。但也有學(xué)者［17］認(rèn)為在妊娠早期（妊娠 12 周）和中期（妊娠20～28 周）抗病毒治療也可有效降低乙肝母嬰傳播率。但孕早期和中期用藥較孕晚期用藥優(yōu)勢還需要進(jìn)一步研究。

2.4 分娩方式目前多數(shù)研究及指南認(rèn)為新生兒經(jīng)聯(lián)合免疫后分娩方式不是乙肝MTCT 的影響因素。但也有學(xué)者［18］應(yīng)用 Mate 分析綜合 13 篇研究文獻(xiàn)結(jié)果顯示，在我國剖宮產(chǎn)能降低乙肝MTCT，定量評價順產(chǎn)對HBV 母嬰傳播的影響是剖宮產(chǎn)的1.69倍（P＜0.05）。最近有文章［19］提出，當(dāng)母親血清中HBeAg（+）或 HBV DNA＞2.0×1010U/ml 時經(jīng)剖宮產(chǎn)可降低乙型肝炎母嬰垂直傳播率，但該文章數(shù)據(jù)表明剖宮產(chǎn)只能降低嬰兒生后24 h 內(nèi)HBsAg、HBV DNA 陽性率，對聯(lián)合免疫效果沒有明顯影響。是否根據(jù)HBV DNA 水平選擇剖宮產(chǎn)還需進(jìn)一步研究。目前對于會陰側(cè)切及產(chǎn)鉗助產(chǎn)是否會增加乙肝MTCT 風(fēng)險方面的文章報道較少。

2.5 母乳喂養(yǎng)近年來研究認(rèn)為［20］完成聯(lián)合免疫后的新生兒，母乳喂養(yǎng)不是乙肝MTCT 的影響因素。母乳除了給嬰兒供給營養(yǎng)物質(zhì)，還可以提供大量免疫因子對嬰兒產(chǎn)生免疫保護(hù)。故對于乙肝孕婦所生嬰幼兒經(jīng)規(guī)律注射HBIG 及接種疫苗后，臨床醫(yī)師應(yīng)鼓勵母乳喂養(yǎng)，并普及乙肝產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)的安全性。需要注意的是，張淑萍等［21］研究發(fā)現(xiàn)HBV攜帶產(chǎn)婦的唾液的傳染性比乳汁的強(qiáng)，并且傳染性與血清中HBV DNA 水平成正比。故對于HBV 感染產(chǎn)婦特別是乙肝病毒載量較高者應(yīng)盡量避免親吻、口對口喂食等親密活動。

2.6 首次接種乙肝疫苗及 HBIG 時間各指南［2，16］建議盡早給HBsAg（+）妊娠婦女的新生兒肌肉注射HBIG 及注射乙肝疫苗，降低聯(lián)合免疫失敗率。Wang等［22］的大樣本研究發(fā)現(xiàn)大三陽妊娠婦女所生嬰兒發(fā)生聯(lián)合免疫失敗與首次接種疫苗劑量不足有關(guān)，但初始注射HBIG 及乙肝疫苗超過2 h 達(dá)臨界顯著性（P=0.05）。故首次接種及注射不及時是否會影響乙肝母嬰阻斷效果還需進(jìn)一步研究。對于HBsAg 及HBeAg 雙陽性婦女所娩嬰兒是否可通過增加接種疫苗劑量提升阻斷效果還需要多中心、大樣本的隨機(jī)對照實(shí)驗研究來進(jìn)一步證實(shí)。王翠蘭［23］的研究表明，新生兒首次接種乙肝疫苗及時率為93.34%，轉(zhuǎn)兒科治療、早產(chǎn)、難產(chǎn)、低出生體重兒等導(dǎo)致新生兒未及時接種疫苗。所以產(chǎn)科工作人員應(yīng)該嚴(yán)格把握乙肝疫苗接種禁忌證，待患兒病情平穩(wěn)后或體重達(dá)標(biāo)后盡早接種乙肝疫苗。后續(xù)的乙肝疫苗接種也非常關(guān)鍵，實(shí)際操作中會出現(xiàn)接種者后續(xù)使用的疫苗的種類和生產(chǎn)企業(yè)不一致的情況。故研究者［24］為了解這種情況是否會影響免疫效果，發(fā)現(xiàn)我國目前使用重組酵母乙肝疫苗和重組中國倉鼠卵巢細(xì)胞乙肝疫苗序貫接種不會降低免疫效果且安全。

2.7 宮內(nèi)感染宮內(nèi)感染被認(rèn)為是免疫預(yù)防失敗的重要原因［11］。但尚無指南明確宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，很多學(xué)者［25，26］研究將臍靜脈血或新生兒外周血乙肝血清標(biāo)志物和HBV DNA 含量用來診斷宮內(nèi)感染。但國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)［27］新生兒出生時的HBsAg、HBeAg 及HBV DNA 陽性率比6 月齡的高，以出生時的血清乙肝標(biāo)志物作為診斷宮內(nèi)感染的標(biāo)準(zhǔn)將增加其假陽性率，故該研究認(rèn)為將新生兒出生時HBsAg 陽性并且持續(xù)至6 月齡仍陽性作為宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但 Chen 等［28］的研究數(shù)據(jù)顯示，1 月齡時乙肝表面抗體（-）的新生兒在12 個月后都被確診HBV 感染，故認(rèn)為對于出生時HBV DNA 和HBsAg（+）的新生兒，1 個月齡時乙肝表面抗體（-）可認(rèn)為是HBV 感染早期敏感診斷指標(biāo)。

此外，有學(xué)者［29］研究發(fā)現(xiàn)即使采取聯(lián)合免疫措施，羊膜穿刺術(shù)仍會增加乙肝高病毒水平孕婦的新生兒接觸母血中HBV 的風(fēng)險，故有羊水穿刺指征的乙肝妊娠婦女需要了解病毒載量水平，詳細(xì)告知子代的HBV 感染危險。

綜上所述，隨著乙肝相關(guān)知識的宣傳及聯(lián)合免疫的免費(fèi)推廣，乙肝母嬰傳播率已明顯下降，但聯(lián)合免疫失敗是目前實(shí)現(xiàn)乙肝母嬰“零”傳播的關(guān)鍵。建議乙肝育齡期婦女應(yīng)在備孕前將HBV DNA 降至陰性后再受孕，并定期監(jiān)測HBV DNA 定量，及時進(jìn)行抗病毒治療，完成新生兒聯(lián)合免疫阻斷措施，產(chǎn)后建議母乳喂養(yǎng)。還有一些問題有待解決：宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抗病毒藥物對新生兒有無遠(yuǎn)期影響，HBsAg 陽性孕婦所娩新生兒采取聯(lián)合免疫后孕早期抗病毒治療的優(yōu)勢，HBsAg 及HBeAg 雙陽性婦女所娩嬰兒是否需要增加接種疫苗劑量，是否根據(jù)HBV DNA 定量行擇期剖宮產(chǎn)，對于目前孕齡期婦女僅進(jìn)行乙肝五項的篩查是否會漏掉隱匿性HBV 感染的孕婦，還需要進(jìn)一步研究。