熊丙權，佘強

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科，重慶 400010)

0 引言

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)是指因各種原因導致的在睡眠過程中反復、頻繁出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣、高碳酸血癥等表現(xiàn)的臨床綜合征。臨床上將SAHS分為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(CSAS)、睡眠低通氣綜合征(SHS)等，其中以OSAHS最常見，約占臨床SAHS的80%。OSAHS患者通常表現(xiàn)為夜間睡眠時因上氣道塌陷、阻塞等引起打鼾伴呼吸暫停、低通氣，進而導致患者睡眠結構紊亂、低氧和高碳酸血癥、白天嗜睡和注意力不集中等癥狀。反復發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，會造成患者出現(xiàn)高血壓、冠心病、Ⅱ型糖尿病等并發(fā)癥，嚴重者甚至出現(xiàn)夜間猝死。研究證實，OSAHS是難治性高血壓的重要發(fā)病原因之一。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，一般人群中高血壓發(fā)病率為10%～19%，而OSAHS患者中高血壓發(fā)病率高達45%～48%。對于OSAHS患者而言，每發(fā)生一次低通氣或呼吸暫停，發(fā)生高血壓的危險性就會增加 1%[1]。因此，針對高血壓合并OSAHS的發(fā)病原因及臨床特征，選擇積極有效的診治措施顯得尤為重要，本文就高血壓合并OSAHS的治療進展加以綜述。

1 高血壓合并OSAHS的流行病學特征

大量流行病學調查結果顯示OSAHS相關的高血壓是特殊類型的高血壓，其中最常見且與臨床密切相關的有難治性高血壓、夜間高血壓和隱性高血壓[2]。我國OSAHS的患病率在3%～7%之間，好發(fā)于中年肥胖男性[3]，不同性別之間OSAHS發(fā)病率有較大差異，男女發(fā)病比例約為2：1～4：1，可能原因為該年齡段的男性吸煙、飲酒的比例高于女性，且肥胖率更高。不同年齡之間發(fā)病率也有較大差異，年齡與OSAHS的發(fā)病率呈正相關，在成人中的患病率約為 4%，而在超過 60 歲的人群中則為 20%～40%，70歲以后發(fā)病率保持相對穩(wěn)定。OSAHS的嚴重程度與高血壓患病率也成正相關關系，這一點在Lee等[4]學者的報告中已被證實。OSAHS的發(fā)病呈現(xiàn)明顯的家族聚集現(xiàn)象，提示多基因遺傳及環(huán)境因素與OSAHS有關。向心性肥胖患者中，OSAHS發(fā)病率也明顯增高，可能是因為肥胖患者頸圍比健康人群高，脂肪堆積更多，加重呼吸負擔造成肺通氣質量下降[5]。肥胖孕婦中，患有OSAHS的比例高達15%～20%，并且隨著體重指數(shù)和其他共患病的出現(xiàn)而增加[6]。絕經后女性發(fā)病率上升，可能與絕經后雌激素水平上升，脂肪容易向心性分布，增加上呼吸道塌陷比例，加重OSAHS癥狀。

2 高血壓合并OSAHS的治療進展

2.1 持續(xù)氣道正壓通氣

OSAHS相關性高血壓屬于繼發(fā)性高血壓的一種，除了高血壓本身造成的身體損害之外，還會有原發(fā)病造成的一系列損害，因此危害比原發(fā)性高血壓更大，常規(guī)降壓藥物很難將血壓維持在正常水平，在原發(fā)病治愈或改善后血壓也會隨之下降或恢復正常。美國睡眠醫(yī)學會最新的臨床實踐指南中指出對于原發(fā)性打鼾患者應及早開始治療，而不論是否合并OSAHS；對于無法耐受CPAP或希望其他替代治療的OSAHS患者可開具口腔矯治器，而不是忽視患者的需求[7]。我國高血壓防治指南同樣推薦對于輕度OSAHS患者建議使用口腔矯正器進行治療，對于癥狀明顯或中重度患者，持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是一線治療方案[8]。

CPAP已廣泛應用于OSAHS患者中，常與藥物治療、生活方式干預等結合形成綜合治療手段，共同降低患者血壓水平、改善缺氧癥狀。利用加壓通氣的方式，CPAP能夠有效開放上呼吸道，防止氣道塌陷或阻塞，保持呼吸通暢，改善缺氧癥狀。此外，CPAP還證實能夠減少喘息或窒息、夜間醒來和夜尿癥等夜間癥狀，降低Epworth嗜睡量表得分，改善白天嗜睡癥狀[9]。對于OSAHS相關性高血壓患者，CPAP還能夠有效降低血壓，一項大型薈萃分析結果顯示CPAP能夠使收縮壓降低5.40mmHg，舒張壓降低3.86mmHg[10]。并且，越來越多的研究支持CPAP具有更大幅度的降壓效果。國內對OSAHS合并高血壓的患者行CPAP治療結果顯示收縮壓平均降低10.0～17.1mmHg，舒張壓平均降低5.8～8.4mmHg[11-13]。CPAP的療效可能與夜間低氧血癥的改善、交感神經激活減少有關，動脈血氧飽和度的改善能夠減輕全身炎癥和氧化應激反應。最新研究顯示由3種miRNA組成的預測群集能夠有效預測CPAP對OSAHS相關高血壓患者的治療效果[14]，這也為CPAP的有效開展提供了易于使用且具有高度預測性的臨床指標。

雖然CPAP被認為是一種非常有效的治療手段，但是它的普及和療效也受到多方面因素制約，長期使用可能導致的副作用包括全身不適、鼻塞、面罩不貼合以至泄漏、幽閉恐懼癥等，并且，很多國家沒有將CPAP治療納入報銷范圍，一定程度也制約了CPAP的使用[15]。

2.2 神經源性治療

2.2.1 舌下神經刺激

OSAHS患者窒息通常是由于上呼吸道神經肌肉功能障礙引起的氣道塌陷造成的，類似于去神經損傷。研究結果顯示，75%的OSAHS患者存在舌下神經傳導延遲的現(xiàn)象[16]。舌下神經刺激是在舌下植入發(fā)生器和導聯(lián)，通過電刺激舌下神經，改善OSAHS患者的氣道塌陷和呼吸狀況。此方法作為無法耐受CPAP患者的替代療法，已在美國和歐洲的OSAHS患者身上得到了應用，顯示它在短期內的降壓效果比CPAP更加有效[17]。但Walia等通過對比舌下神經刺激和CPAP對OSAHS相關性高血壓患者的降壓效果發(fā)現(xiàn)，在接受舌下神經刺激治療四個月后，患者的血壓(收縮壓、舒張壓或平均動脈壓)沒有得到改善，而接受CPAP的患者舒張壓(平均變化差值為3.7 mmHg)和平均動脈壓(平均變化差值為2.8 mmHg組)都得到了有效的改善[18]。因此，舌下神經刺激作為一種新興的治療方法，還需要更多的研究對比和驗證其有效性。

2.2.2 經皮導管腎臟去交感神經

OSAHS患者的低氧血癥和高碳酸血癥可刺激中樞和外周化學感受器，反射性引起交感神經興奮，進而導致兒茶酚胺大量釋放，心肌收縮增強，心排血量和心肌耗氧量增加，最終誘發(fā)高血壓。經皮導管腎臟去交感神經是以經皮導管為基礎，通過射頻消融的方法去除腎臟內皮的交感神經，以減少兒茶酚胺的釋放，達到降壓的目的。Witkowski等學者在對10例OSAHS相關性高血壓患者進行了為期6個月的經皮導管腎臟去交感神經治療后觀察到，患者的收縮壓和舒張壓均有了明顯的下降(收縮壓和舒張壓下降為34/13mmHg，P＜0.001)；意外的是，患者的睡眠呼吸暫停的癥狀也得到了改善[19]。Linz等[20]研究發(fā)現(xiàn)，不管是否合并CPAP治療，經皮導管腎臟去交感神經都能夠顯著降低OSAHS相關性高血壓患者的血壓(24hSBP 下降4.8±18.0mmHg，P＜0.001)。

2.3 藥物治療

OSAHS相關性高血壓患者不僅需對OSAHS治療，也需用藥物輔助降壓，區(qū)別與原發(fā)性高血壓的重要特征之一是血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平。常用的降壓有血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑，可以有效減少睡眠紊亂指數(shù)和緩解交感神經興奮。彭峰[21]使用苯磺酸氨氯地平片結合替米沙坦片治療OSAHS相關性高血壓患者取得良好效果，治療后觀察組收縮壓、舒張壓及呼吸暫停低通氣指數(shù)均有下降。利尿劑中尤其是醛固酮抗體拮抗劑能夠減少水鈉潴留，減輕咽喉部水腫緩解上呼吸道阻塞。β-受體拮抗劑由于能夠收縮支氣管、增大呼吸道阻力，不推薦使用。并非所有OSAHS患者均需持續(xù)服用降壓藥物，若OSAHS病史不長且沒有造成血管壁的器質性變化，有些患者在積極治愈OSAHS后血壓可恢復正常而無需服藥。國外一項對OSAHS合并頑固性高血壓患者的隨機對照試驗顯示，依普利酮不僅能夠降低患者的血壓、改善晝夜血壓節(jié)律和減輕睡眠呼吸暫停的癥狀，還能夠改善患者睡眠及左室肥厚的狀況[22]。降壓藥物聯(lián)合CPAP治療時，不僅能夠降低患者血壓，特別是改善夜間血壓，還能夠改善晝夜血壓節(jié)律，甚至能夠將患者發(fā)生腦卒中的危險降低30%，發(fā)生心血管意外的危險降低20%[23]。

2.4 其他治療

2.4.1 手術治療

懸雍垂軟腭咽成形術是OSAHS 手術治療最常用的術式。該手術需要將患者的扁桃體、部分扁桃體前后弓及部分軟腭后緣切除，增加口與鼻咽的入口徑線，以防止睡眠時上氣道阻塞；改良的手術是同時或之后的舌根部分切除或減容，能夠更加顯著地改善嗜睡、夜間呼吸困難和生活質量[24]。對于睡眠中氧飽和度低于50%、伴有嚴重心律失常、肺部感染或心力衰竭的中度OSAHS患者，可采取氣管切開和氣管造口術，術后部分患者長期保留造口也能夠取得良好的治療效果。

2.4.2 使用口腔矯正器治療

與CPAP相似，口腔矯正器可以通過使下頜和舌頭向前移動，從而防止咽部塌陷，以減少OSAHS患者睡眠障礙性的呼吸問題。一項對7項研究(涉及399名OSA患者)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與CPAP治療相比，使用口腔矯正器治療在降低患者血壓方面效果更好(收縮壓和舒張壓平均均下降2.7 mm Hg，P＜0.05)[25]。Gagnadoux等[26]通過將重度OSAHS且無明顯心血管疾病患者隨機分成兩組，一組使用口腔矯正器，另一組使用假裝置，治療兩個月后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的動態(tài)血壓和反應性充血指數(shù)沒有區(qū)別，推測口腔矯正器主要是通過改善OSAHS患者的睡眠及呼吸問題，進而對OSAHS相關性高血壓患者起到了降壓的效果，而不是直接影響患者的血壓。

2.4.3 中醫(yī)治療

從調節(jié)體質的角度探索OSAHS的防止目前更多存在于理論層面，缺乏大樣本、多中心的隨機對照試驗證實[27]?，F(xiàn)有的采用中醫(yī)藥方法治療OSAHS的研究顯示出一定療效，楊珺超等[28]采用二陳解鼾顆粒治療痰濕型OSAHS患者可降低腹圍、BMI、血脂，還可改善夜間低通氣和缺氧情況。溫鳳霞等[29]采用益平調脈方治療OSAHS合并高血壓的患者，可顯著改善患者癥狀及夜間通氣情況，降低血壓，療效顯著。包君麗等學者認為治療OSAHS應以祛痰化濕和活血化瘀藥物為主，能夠改善體質、減少病理損害[30]。

3 小結

OSAHS可通過氧化應激、增加交感神經系統(tǒng)興奮性等多種途徑升高血壓，影響血壓晝夜節(jié)律和增大血壓變異性。對于高血壓合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的患者，應在治療OSAHS的同時加強血壓的監(jiān)管，對符合條件的患者首選CPAP進行規(guī)范化治療。此外，中醫(yī)藥方面的治療沒有很大進展，未來可加強采用傳統(tǒng)醫(yī)藥治療OSAHS相關性高血壓的探索。