邢玥，林珊

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300052

慢性腎臟疾?。–KD）是一個全球性的健康問題，影響著世界約5%～10%的人口，他們患有骨骼和礦物質(zhì)代謝紊亂疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，這些疾病在過去常被稱為腎性骨營養(yǎng)不良（ROD），患者表現(xiàn)為骨痛、肌腱破裂、瘙癢和骨折等癥狀［1-2］。然而，ROD一詞并不包含重要的骨外表現(xiàn)。2003年，美國腎臟病基金會（NKF）重新定義了ROD，定義為由CKD引起或加重的一系列骨骼疾病，這些疾病導(dǎo)致骨骼脆弱和骨折、礦物質(zhì)代謝異常和骨外表現(xiàn)［3］。盡管ROD概念中包含了礦物質(zhì)代謝異常、骨骼和骨骼外表現(xiàn)，但這一定義未能被全球接受。因此，2005年第二屆腎臟疾病改善全球結(jié)果（KDIGO）會議上提出了一個更加寬泛的術(shù)語即CKD-MBD，大會將CKD-MBD定義為：由CKD引起的全身礦物質(zhì)和骨骼代謝紊亂，并有以下一種或多種表現(xiàn)：①血鈣、血磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D代謝異常；②骨轉(zhuǎn)換、礦化、體積、線性生長或強(qiáng)度異常；③血管或其他軟組織鈣化［4］。盡管目前對于CKD-MBD已有全球性關(guān)注和治療策略，但大多數(shù)CKD患者仍然受到CKD-MBD所帶來的相應(yīng)不良后果，仍需要持續(xù)的研究，以提高對CKD-MBD的認(rèn)識和管理?，F(xiàn)將CKDMBD的發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 CKD-MBD的發(fā)病機(jī)制

在CKD-MBD發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典假說中，PTH及鈣、磷水平的失調(diào)與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)展密切相關(guān)。在晚期CKD患者中，尿磷排泄減少導(dǎo)致的高磷血癥、低活性維生素D3和低鈣血癥，常被認(rèn)為是刺激PTH分泌的三個始動因素，PTH分泌可以增加磷的排泄，但激素的異常分泌和調(diào)節(jié)失衡將會發(fā)展為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。但部分研究觀察到骨化三醇缺乏出現(xiàn)的時(shí)間要早于高磷血癥和低鈣血癥，提示它可能是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的主要病因。由此可見，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病理生理過程是多個因素相互作用的復(fù)雜過程。近年來對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病理生理學(xué)有了新的發(fā)現(xiàn)［4］。成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）的出現(xiàn)徹底改變了對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)生機(jī)制的理解，興起了新的調(diào)控假說，即血漿FGF23水平隨著腎功能的逐步惡化而升高，這可能發(fā)生在血磷和PTH水平變化之前［6］。

1.1 FGF23在CKD-MBD發(fā)病機(jī)制中的作用FGF23來源于骨細(xì)胞，在維生素D和磷酸鹽代謝中發(fā)揮重要作用。FGF23需要在跨膜蛋白Klotho的協(xié)助下，與典型靶器官（如腎臟和甲狀旁腺）的FGF受體（FGFR）結(jié)合［7］，通過降低管腔內(nèi)鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NaPi）的表達(dá)，來增加近端腎小管中的磷酸鹽排泄，也可能通過抑制NaPi共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性來降低腸道中的磷酸鹽吸收［8］。同時(shí)，它通過下調(diào)1α-羥化酶活性和增強(qiáng)24-羥化酶活性來降低1，25二羥基維生素D［1，25（OH）D］的合成［9-10］。在CKD的早期階段，高水平的FGF23可降低血磷，抑制1，25（OH）2D3生成，導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，進(jìn)一步刺激PTH的分泌；同時(shí)，甲狀旁腺的維生素D受體（VDR）對于PTH的反饋反應(yīng)下降，增生的甲狀旁腺上甲狀旁腺鈣敏感受體表達(dá)也減少，最終導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

1.2 跨膜蛋白Klotho在CKD-MBD發(fā)病機(jī)制中的作用 跨膜蛋白Klotho也被稱為鈣磷調(diào)節(jié)蛋白，具有增加尿磷和防止尿鈣流失的能力，對FGF23具有組織特異性，可以將FGF23受體1（FGFR1）轉(zhuǎn)化為FGF23的特異性受體。在Klotho缺失的小鼠中，出現(xiàn)血管鈣化、鈣/磷酸鹽代謝異常引起的高磷血癥和壽命縮短的特征［11-12］。早期CKD即可發(fā)生FGF23-Klotho軸紊亂，表現(xiàn)為血清中Klotho表達(dá)降低和FGF23水平增高。當(dāng)缺乏Klotho時(shí)，F(xiàn)GFR1在甲狀旁腺低表達(dá)，血清中FGF23水平升高，PTH水平就相應(yīng)升高，導(dǎo)致一系列的礦物代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、血管鈣化和心臟肥厚，而外源性Klotho可能改善或防止CKD-MBD的進(jìn)展［13］。

1.3 Wnt抑制劑在CKD-MBD發(fā)病機(jī)制中的作用Wnt信號途徑（Wnt/β-catenin）促進(jìn)骨的形成，可通過對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生物學(xué)功能調(diào)節(jié)來影響骨重塑。最近的研究報(bào)道了Wnt抑制劑（wingless和int的組合）在CKD-MBD發(fā)病機(jī)制中的作用。Wnt抑制劑包括Dickkopf-1（Dkk1）和硬化蛋白，在腎損傷時(shí)分泌增加。Dkk1過表達(dá)導(dǎo)致β-catenin水平降低，可減少成骨細(xì)胞數(shù)量、抑制骨形成，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致嚴(yán)重骨代謝疾病。FANG等［14］報(bào)道了與非CKD的糖尿病對照相比，在CKD2期小鼠中發(fā)現(xiàn)Dkk1、硬化蛋白和Klotho水平升高，使用單克隆抗體可以降低Dkk1水平，從而增強(qiáng)骨形成率，逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)的骨營養(yǎng)不良和血管鈣化。在他們的治療方案中，單克隆抗體與磷酸鹽結(jié)合物的聯(lián)合治療被發(fā)現(xiàn)可以完全改善CKD-MBD。

1.4 激活素A在CKD-MBD發(fā)病機(jī)制中的作用激活素A起源于腎損傷的小管周圍肌成纖維細(xì)胞，通過激活素ⅡA型受體（ActRⅡA）發(fā)揮作用。在一個小鼠模型中，分別使ActRⅡA激活，以及利用配體陷阱RAP-011（ActRIIA的可溶性胞外結(jié)構(gòu)域與小鼠IgG-Fc片段的融合）來抑制ActRⅡA的作用［15］，來評價(jià)其在CKD-MBD發(fā)病中的作用。研究者們發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)ctRⅡA后Klotho的表達(dá)降低，誘導(dǎo)骨營養(yǎng)不良及纖維化，而抑制ActRⅡA信號可觀察到上述變化的逆轉(zhuǎn)及改善［15-17］。

2 CKD-MBD的治療

CKD-MBD治療的本質(zhì)是防止繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)的不良后果。因此，繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)的治療需建立在完善的礦物質(zhì)骨代謝異常標(biāo)志物的測定基礎(chǔ)上［18］，包括血鈣、血磷、PTH和25-羥維生素D。

2.1 高磷血癥的治療

2.1.1 限制磷的攝入 通過調(diào)節(jié)高磷飲食和控制碳酸飲料的攝入，將每日磷的攝入量限制在800 mg以下［19］。然而，由于大多數(shù)高磷食物也是蛋白質(zhì)的主要來源，因此應(yīng)密切監(jiān)測這些患者的營養(yǎng)狀況，避免控制飲食引起的營養(yǎng)不良。在做飲食指導(dǎo)時(shí)，有必要考慮到飲食中磷的不同來源，因?yàn)槟c道對不同來源的磷酸鹽的吸收能力是不同的，例如腸道對添加劑和飲料中無機(jī)磷的吸收率在80%～100%，而堅(jiān)果等植物性磷酸鹽的腸道吸收率在20%～40%。

2.1.2 使用磷結(jié)合劑 磷結(jié)合劑通常與餐同服，可以與磷結(jié)合形成不易吸收的復(fù)合物，從而限制磷從腸道的吸收。磷結(jié)合劑主要有三大類，即含鋁的磷結(jié)合劑、含鈣的磷結(jié)合劑和不含鈣的磷結(jié)合劑。含鋁磷結(jié)合劑的長期使用受到其相關(guān)不良反應(yīng)的限制，如鋁引起的骨軟化和腦病。含鈣的磷結(jié)合劑和不含鈣的磷結(jié)合劑的選擇應(yīng)根據(jù)患者血清鈣和PTH的水平來決定，過量使用含鈣的磷結(jié)合劑對于非透析患者是有危害的［20］。

一項(xiàng)研究［20］對使用含鈣的磷結(jié)合劑和不含鈣的磷結(jié)合劑（司維拉姆）的維持性血液透析患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑的患者會更快的發(fā)生冠狀動脈鈣化；除了減少鈣負(fù)荷，司維拉姆還可降低膽固醇和尿酸水平，并具有抗炎作用。然而，在另一項(xiàng)研究［21］中，使用含鈣磷結(jié)合劑和司維拉姆的患者死亡率是相似的。近年來，臨床中出現(xiàn)一類新的降磷藥即鐵基、無鈣的磷酸鹽結(jié)合劑［22］，包括氫氧化蔗糖鐵（PA21）和檸檬酸鐵（JTT-751），這兩種藥物被證實(shí)在CKD3-5D期患者中與司維拉姆比較降低血磷的有效性相當(dāng)［23-24］；除降磷作用外，還能有效糾正CKD貧血和減輕血管鈣化［24］。

2.1.3 血液透析 通過透析降磷取決于透析的類型、時(shí)間長短和透析液種類。每周透析3次，每次透析時(shí)間4 h，每周大約可以清除2.3～2.6g磷。如果透析時(shí)間延長到8 h，每周3次（如夜間透析），磷的清除量可增加到每周3.0～3.6 g。對于腹膜透析患者，每天4次，每次交換2 L透析液，每周可清除約2.0～2.2 g磷［19，25］。盡管高血磷會導(dǎo)致許多不良臨床事件，目前仍沒有證據(jù)表明正常的血磷水平可以改善患者的預(yù)后。一項(xiàng)近期的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)［26］的結(jié)果提示，給予充分降磷治療后，患者血磷水平顯著降低、FGF23水平輕度降低，但主動脈鈣化進(jìn)展。因此，新的KDIGO指南推薦CKD3-5期患者，預(yù)防高磷血癥比治療或維持正常血磷水平更重要［27］。

2.2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療

2.2.1 維生素D類藥物 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)常用的維生素D類藥物主要有骨化三醇、帕立骨化醇。骨化三醇是一種維生素D受體激動劑（VDRs），每天或每周三次服用以抑制PTH的釋放。然而，由于維生素D受體在甲狀旁腺以外的組織中也有廣泛存在，使用骨化三醇也能促進(jìn)腸道對鈣和磷的吸收［28］，但這可能導(dǎo)致高鈣血癥和高磷血癥，對血管組織有嚴(yán)重?fù)p傷［29］。

為減輕因口服骨化三醇所致的高鈣血癥和高磷血癥，1998年出現(xiàn)了一種更具受體選擇性的靜脈藥物即帕立骨化醇［28］。帕立骨化醇的推薦起始劑量為透析日給予2～5μg，隨后根據(jù)PTH水平適當(dāng)降低至 維 持 劑 量 為1～2μg［3］。如 果PTH低 于100 pg/mL，建議停止應(yīng)用VDRs［19］。

值得注意的是，對于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療的藥物選擇沒有特別的建議。因此，擬鈣劑、骨化三醇或維生素D類似物都被認(rèn)為是CKD3-5D期患者降低PTH的一線選擇，并根據(jù)血清鈣、磷和PTH水平來選擇何種藥物［27］。

2.2.2 擬鈣劑 西那卡塞（Etelcalcetide）是一種擬鈣劑，可以活化甲狀旁腺中的鈣敏感受體（CaSR），通過增加CaSR對細(xì)胞外鈣離子的敏感性來控制PTH的釋放，給藥后可快速降低PTH水平，從而降低血清鈣、磷的濃度。此外，西那卡塞可使透析患者增生的甲狀旁腺體積縮小，抑制甲狀旁腺增生。西那卡塞的最初給藥劑量為每日30 mg，根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)節(jié)用藥劑量［18］。需要注意的是，PTH不足可能使骨轉(zhuǎn)化速率增加，過度應(yīng)用西那卡塞使PTH降至指南推薦目標(biāo)值以下會導(dǎo)致低動力性骨病的發(fā)生，臨床仍需要進(jìn)一步的研究來闡明擬鈣劑治療對透析患者骨密度和骨組織學(xué)的影響。

2.2.3 甲狀旁腺切除術(shù) 盡管治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的口服藥物發(fā)展迅速，但是仍有約50%的患者因?yàn)閷λ幬镏委熜Ч焕硐氚l(fā)展為難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，此時(shí)需要盡早進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)，包括甲狀旁腺次全切除術(shù)和甲狀旁腺全切除術(shù)+自體移植。甲狀旁腺切除術(shù)的手術(shù)指征包括：①臨床癥狀嚴(yán)重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，如頑固的皮膚瘙癢、骨痛、肌痛等；②持續(xù)性高鈣血癥或高磷血癥；③PTH＞800 pg/mL，且活性維生素D治療無效；④影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)至少1個甲狀旁腺增大，直徑＞1 cm且有豐富血流信號；⑤99Tc-MIBI同位素掃描顯示甲狀旁腺高密度濃聚影。目前針對兩種手術(shù)方法進(jìn)行的研究均表明對治療有效且數(shù)據(jù)相當(dāng)［30］。

2.2.4 外源性重組Klotho和FGF23單克隆抗體通過補(bǔ)充外源性重組Klotho來糾正Klotho缺乏，可以作為預(yù)防或逆轉(zhuǎn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療方法。另外，在動物模型中使用FGF23的單克隆抗體，降低血清FGF23水平，雖可以改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，但會導(dǎo)致血磷升高、主動脈鈣化和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［31］。因此，在人體中應(yīng)用FGF23抗體治療繼發(fā)性甲旁亢的可行性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.5 ActRⅡA單克隆抗體和部分炎癥因子抑制劑 有研究［15］已證實(shí)，使用ActRⅡA的單克隆抗體或其配體陷阱來下調(diào)血清Dkk1水平，可以有效改善和逆轉(zhuǎn)CKD-MBD的骨骼和血管并發(fā)癥。除此之外，炎癥在骨代謝中的作用越來越受到人們的關(guān)注，應(yīng)用腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑［32］或白細(xì)胞介素6抑制劑［33］能顯著降低血清Dkk1水平，增加骨形成標(biāo)記物的合成，減少骨營養(yǎng)不良及血管鈣化。

綜上所述，CKD-MBD是一個復(fù)雜的病理改變，CKD-MBD發(fā)病機(jī)制的研究，可為CKD-MBD的治療時(shí)機(jī)和治療方法的選擇提供重要依據(jù)。目前CKDMBD治療的基本原則是糾正低鈣血癥、高磷血癥，應(yīng)用活性維生素D和擬鈣劑，必要時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療，但都遠(yuǎn)未達(dá)到理想的治療效果。因此，對于發(fā)病機(jī)制的深入研究，尋找更有效的CKD-MBD治療方法，降低患者死亡率，提高生存質(zhì)量，仍是一個長期且嚴(yán)峻的問題。