王 喆, 張 頤

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科, 遼寧 沈陽(yáng), 110001)

卵巢癌是女性與癌癥相關(guān)死亡的第五大原因, 5年總生存率不足30%[1]。多數(shù)患者經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和鉑類等化療藥物治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于此類患者，二次化療成為備選方案，但其療效十分有限，且存在化療藥物在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)激素類藥物在卵巢腫瘤的治療中具有一定的療效，特別是在聯(lián)合其他藥物時(shí)，可提高治療效果，改善內(nèi)分泌治療耐藥的情況。內(nèi)分泌治療藥物有可能成為復(fù)發(fā)性或耐藥性卵巢癌的替代治療手段，為卵巢癌患者提供化療以外的其他備選方案，以改善預(yù)后。本文主要對(duì)卵巢癌各類型的激素類藥物以及潛在聯(lián)合用藥方案的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)分泌治療藥物

1.1 抗雌激素藥物

研究[3]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(ER)在卵巢腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中占據(jù)重要地位。ER在40%～80%的卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)雌激素與之結(jié)合后可促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和增殖[4]。選擇性ER下調(diào)劑、芳香化酶抑制劑和選擇性ER調(diào)節(jié)劑等抗雌激素藥物能夠拮抗雌激素及其受體，為激素受體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或耐藥性卵巢癌提供了新的治療思路。

1.1.1 選擇性雌激素受體下調(diào)劑: 氟維司群屬于選擇性ER下調(diào)劑的代表性藥物。2020年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)卵巢癌臨床實(shí)踐指南[5]提出，氟維司群等激素類藥物可應(yīng)用于侵襲性交界性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣癌以及低級(jí)別漿液性癌，作為初治、初治后維持以及復(fù)發(fā)患者治療的備選藥物。ANDERSEN C L等[6]研究發(fā)現(xiàn), ERα具有調(diào)節(jié)高級(jí)別漿液性卵巢癌細(xì)胞增殖的作用，與他莫昔芬相比，氟維司群阻斷ERα的作用更強(qiáng)。ARGENTA P A等[7]進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn), 26例ER陽(yáng)性卵巢癌患者接受氟維司群治療(第1天肌注500 mg, 第15、29天肌注250 mg,之后每28 d注射1次)。其中, 2例患者達(dá)到完全緩解或部分緩解, 13例保持病情穩(wěn)定，平均疾病進(jìn)展時(shí)間為86 d, 患者的不良反應(yīng)輕微，僅3例出現(xiàn)頭痛或腋臭的1級(jí)不良反應(yīng)。盡管氟維司群的總體應(yīng)答率較低，但疾病穩(wěn)定較常見(jiàn)。通過(guò)組織微陣列等技術(shù)尋找對(duì)氟維司群敏感的卵巢癌生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，三葉因子1和波形蛋白能夠預(yù)測(cè)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS), 二者表達(dá)與PFS顯著正相關(guān)[8], 這表示氟維司群可能有助于治療三葉因子1和波形蛋白高表達(dá)的患者，但仍需后續(xù)研究驗(yàn)證。此外，利用組織化學(xué)評(píng)分法評(píng)估ERα的功能(例如IGFBP3基因的表達(dá)等)，將有助于確定從內(nèi)分泌治療中獲益的人群[6]?？傊S司群可能對(duì)部分卵巢腫瘤有效，但應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)納入的患者數(shù)量，以獲得更可靠的數(shù)據(jù)。

1.1.2 芳香化酶抑制劑: 芳香化酶抑制劑(AIs)主要有依西美坦、來(lái)曲唑和阿那曲唑。AIs通過(guò)抑制雌激素生成而發(fā)揮治療作用，單獨(dú)應(yīng)用AIs治療卵巢癌有一定效果。HEINZELMANN-SCHWARZ V等[4]在化療后的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中使用來(lái)曲唑單藥維持治療(2.5 mg/d), 明顯延長(zhǎng)了無(wú)復(fù)發(fā)間隔，治療24個(gè)月后，來(lái)曲唑組60%患者未復(fù)發(fā)，而在未接受來(lái)曲唑治療的患者中，未復(fù)發(fā)比例為38.5%。治療期間多數(shù)患者耐受性良好，僅2例因潮熱、疲勞、骨痛等輕微副作用而中斷治療。Paragon(ANZGOG-0903)試驗(yàn)顯示，阿那曲唑單藥治療方案的PFS為2.1～3.1個(gè)月，臨床獲益持續(xù)時(shí)間為2.8～11.7個(gè)月。盡管超過(guò)70%的患者在服用阿那曲唑后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，但22%的患者繼續(xù)治療超過(guò)6個(gè)月[9]。AIs單藥治療為部分激素受體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者帶來(lái)持久的臨床益處，有助于延緩疾病進(jìn)展和后續(xù)化療時(shí)間，但目前缺乏有效的方法篩選可能從中獲益的人群。

1.1.3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑: 他莫昔芬和奧美昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性藥物，二者在分子靶向治療時(shí)代中可能發(fā)揮重要作用。CHAN K K L等[10]報(bào)道，他莫昔芬治療卵巢癌的臨床受益率高達(dá)56%。然而，與化療藥物相比，他莫昔芬似乎并未延長(zhǎng)鉑耐藥卵巢癌患者的PFS(P=0.003), 二者總生存期無(wú)差異[11]。盡管化療藥物在治療上可能更有利，但其毒性較大，如患者會(huì)經(jīng)受嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等，在很大程度上影響患者的生活質(zhì)量。健康相關(guān)生命質(zhì)量評(píng)估支持該結(jié)果，化療組患者的社會(huì)功能和身體功能的惡化程度比他莫昔芬組高10%[11]。因此，在不影響患者總生存期的前提下，更推薦使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，以提高患者的生活質(zhì)量，他莫昔芬等選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有望成為化療的替代藥物。

1.2 其他藥物

雄激素在卵巢腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。數(shù)據(jù)顯示，雄激素受體(AR)表達(dá)于40%～50%的卵巢癌中, AR信號(hào)通路不僅參與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而且與卵巢癌化療耐藥有關(guān)[12-14]。AR拮抗劑——恩雜魯胺通過(guò)阻斷雄激素與AR結(jié)合來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。PARK B Y等[15]建立小鼠卵巢癌異種移植模型來(lái)驗(yàn)證恩雜魯胺的療效發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺組的腫瘤體積顯著低于雄激素暴露組(P=0.045), 將恩雜魯胺的藥物劑量從30 mg/kg提高到50 mg/kg后，腫瘤的體積由1 031 mm3降低至318 mm3, 提示其抗腫瘤作用呈劑量依賴性。

2 聯(lián)合用藥方案

總體而言，內(nèi)分泌藥物單藥治療的臨床受益率為41%[16]。當(dāng)聯(lián)合分子靶向藥物、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、抗血管生成藥物、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑和化療藥物等，可能會(huì)發(fā)揮協(xié)同作用和藥物增敏作用，治療效果優(yōu)于單藥治療。

2.1 聯(lián)合絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑

絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的異常激活與ER表達(dá)缺失和激素抵抗有關(guān)。絲裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPKK/MEK)抑制劑可誘導(dǎo)ER過(guò)表達(dá)，提高對(duì)ER拮抗劑的敏感性[17-18]。MEK抑制劑——司美替尼可呈劑量依賴性地抑制pMAPK, 并誘導(dǎo)細(xì)胞G0/G1期阻滯[19]。臨床試驗(yàn)(NCT00551070)顯示，司美替尼能夠使15%的低級(jí)別漿液性卵巢癌或腹膜癌患者獲得完全或部分緩解, 65%達(dá)到疾病穩(wěn)定，中位PFS為11個(gè)月[20]。當(dāng)MEK抑制劑與氟維司群聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可協(xié)同抑制卵巢腫瘤的生長(zhǎng)[19]。HOU J Y等[18]通過(guò)構(gòu)建裸鼠異種移植瘤模型確定氟維司群?jiǎn)为?dú)或聯(lián)合MEK抑制劑PD0325901治療的效果。治療21 d后，聯(lián)合用藥組腫瘤的平均體積(約375 mm3)顯著小于氟維司群?jiǎn)嗡幹委熃M(約1 688 mm3,P=0.002)。BUSSIES P L等[17]將曲美替尼和氟維司群聯(lián)合用于1例ER陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性低級(jí)別漿液性卵巢癌患者，患者獲得了9個(gè)月的PFS。KATO S等[21]報(bào)道了類似的結(jié)果，他們將曲美替尼和來(lái)曲唑聯(lián)合用于1例ER陽(yáng)性伴KARS突變的患者，經(jīng)3～4個(gè)月的治療后，腫瘤大小減少了50%以上，糖類抗原125從>15 000 U/mL降至1 265 U/mL, 患者PFS超過(guò)19個(gè)月。目前的研究結(jié)果支持對(duì)MEK抑制劑聯(lián)合氟維司群進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，以確定該方案的有效性和患者耐受性。

2.2 聯(lián)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

雌激素與ER結(jié)合后可激活多條信號(hào)通路，其中包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路。mTOR信號(hào)通路不僅調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移，而且影響內(nèi)分泌藥物的療效[22-23]。mTOR抑制劑—依維莫司聯(lián)合AIs在部分ER陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中顯示出一定的療效。BOUSSIOS S等[22]采用依維莫司(10 mg/d)和來(lái)曲唑(2.5 mg/d)聯(lián)合用藥方案，其中47%的患者在12周內(nèi)病情無(wú)進(jìn)展，中位生存期為13個(gè)月。阿那曲唑聯(lián)合依維莫司顯示出類似的結(jié)果, 20%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，部分緩解或完全緩解時(shí)間在6個(gè)月以上[24]。聯(lián)合用藥的主要不良反應(yīng)包括貧血、皮疹、疲乏、口腔黏膜炎和高血糖等，僅30%患者會(huì)出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)[24-25]?？傮w上，依維莫司聯(lián)合AIs并未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，該方案的藥物毒性可控，并隨著依維莫司劑量的減少而降低。

2.3 聯(lián)合抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)常在卵巢癌中過(guò)度表達(dá)，其通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤血管形成，進(jìn)而促使腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。VEGF抑制劑能夠特異性結(jié)合VEGF位點(diǎn)，阻斷其與受體相互作用，抑制腫瘤新生血管生成[26]。VEGF抑制劑—貝伐單抗聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)用于卵巢癌的一線治療和維持治療[27]。貝伐單抗單藥治療卵巢癌，可使20.8%的患者在12個(gè)月后無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，而貝伐單抗聯(lián)合來(lái)曲唑治療，這一比例升高至87.5%。聯(lián)合用藥使患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期由8.8個(gè)月增加至21.6個(gè)月(P=0.026)[4]。此外，米非司酮聯(lián)合貝伐單抗的治療策略可減少產(chǎn)程、降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，有助于提高妊娠合并卵巢癌患者的生存率[28]。

2.4 聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑能夠阻止G1期向S期轉(zhuǎn)變，使細(xì)胞停滯在G1期，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程[29]。CDK4/6抑制劑與AIs聯(lián)合治療卵巢癌已被報(bào)道，并顯示出一定的療效。FRISONE D等[30]將帕博西尼與來(lái)曲唑用于1例CDKN2A基因純合缺失的漿液性卵巢癌患者。治療期間患者的腸道功能恢復(fù)，腫瘤大小降低了46%, 僅發(fā)生2次中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。另有研究[31]顯示，來(lái)曲唑和瑞博西尼聯(lián)合用藥，使50%卵巢癌患者獲得12周PFS。盡管尚缺乏關(guān)于該方案的大樣本臨床數(shù)據(jù)，但CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用可能成為今后的研究重點(diǎn)。

2.5 聯(lián)合化療藥物

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、AR拮抗劑等內(nèi)分泌藥物聯(lián)合化療藥物，可能會(huì)發(fā)揮化療增敏作用，提高化療藥物的抗腫瘤活性，且藥物毒性不會(huì)因二者聯(lián)用而增加[32]。另外，戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林等促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑可減少順鉑對(duì)卵巢功能的損傷，對(duì)卵巢具有保護(hù)作用[33]。數(shù)據(jù)[34]顯示，應(yīng)用戈舍瑞林使卵巢衰竭發(fā)生率降低14%, 而妊娠發(fā)生率增加10%, 在使用化療藥物時(shí)，聯(lián)合戈舍瑞林可起到預(yù)防卵巢衰竭的作用，降低提前絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。AR在紫杉醇耐藥的卵巢癌中起著關(guān)鍵作用，AR和ABCB1蛋白在紫杉醇耐藥的卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào), ABCB1蛋白過(guò)度表達(dá)與化療耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)以及預(yù)后不良顯著相關(guān)[35]。如果將AR基因沉默，會(huì)使卵巢癌耐藥細(xì)胞株對(duì)紫杉醇的敏感性提高3倍, AR拮抗劑—比卡魯胺使AR失活，下調(diào)ABCB1蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)紫杉醇的細(xì)胞毒性[35], 因此，卵巢功能不良或紫杉醇耐藥的卵巢癌患者可考慮加用內(nèi)分泌藥物，以提高療效并保護(hù)卵巢功能。然而，化療藥物與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用是否明顯增加藥物的不良反應(yīng)，還有待研究。

3 總結(jié)與展望

內(nèi)分泌治療為復(fù)發(fā)性和耐藥性卵巢癌的治療指明了新方向。與傳統(tǒng)化療藥物相比，激素類藥物具有藥物毒性更低、不良反應(yīng)較少、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)，有望推遲后續(xù)化療時(shí)間。目前有臨床試驗(yàn)(NCT01974765)正在評(píng)估恩雜魯胺等激素類藥物的療效，但尚缺乏可用數(shù)據(jù)。各種潛在的聯(lián)合用藥方案為卵巢癌的內(nèi)分泌治療開(kāi)辟了道路，有可能發(fā)展為安全有效的抗腫瘤策略。一些旨在評(píng)估來(lái)曲唑與CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥的II期臨床試驗(yàn)(NCT03936270、NCT03673124)也正在進(jìn)行中?？傊?，內(nèi)分泌治療在卵巢癌中具備發(fā)展前景，但如何篩選可能從中受益的人群以及對(duì)激素類藥物敏感的生物標(biāo)志物等，應(yīng)成為未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。