何曉娟，馮凱，陳菊屏

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

肺炎是呼吸系統(tǒng)常見疾病，指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)炎癥，可由細(xì)菌、病毒、非典型病原體、理化因素所致，以細(xì)菌性肺炎最為常見，其感染致病菌種多、分布廣。尿路感染（UTI）是泌尿系統(tǒng)常見疾病，也是臨床上多發(fā)的感染性疾病，發(fā)病率僅次于呼吸道感染，大多數(shù)以復(fù)合感染為主［1-2］。無論年齡大小，當(dāng)生物體感染的能力戰(zhàn)勝宿主的防御機制時，就會發(fā)生肺炎，而肺炎發(fā)病率和病死率會隨著年齡的增長而增加［3］。文獻［4］報道，UTI的風(fēng)險也是隨著年齡的增長而增加。隨著老年肺炎患者數(shù)量的顯著增加，并發(fā)UTI的風(fēng)險也在日益上升，如果臨床醫(yī)生不能及時診斷并為患者提供合理的治療，UTI可能是一個重要的危險因素。近年來隨著廣譜抗菌藥的廣泛使用，病原菌對抗菌藥物的敏感性也發(fā)生了明顯的改變，革蘭氏陰性菌對抗菌藥物的耐藥性日益增加，可能出現(xiàn)耐藥機制迅速蔓延；同時產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的革蘭陰性菌的比例逐漸增加。因此，對于耐藥的革蘭陰性菌感染的控制需要一種更加全面的方法，包括早發(fā)現(xiàn)、及時確定耐藥菌株及應(yīng)用控制和預(yù)防感染的相關(guān)方案。本研究通過收集91例細(xì)菌性肺炎合并UTI患者痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果，總結(jié)分析其病原菌分布及耐藥性特點，旨在為臨床合理使用抗菌藥物提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年9月—2020年5月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的細(xì)菌性肺炎合并UTI患者91例，男35例，女56例；年齡29～91（68.05±14.44）歲，其中年齡≥60歲69例；患者住院時間（12.65±6.07）d；有吸煙史18例（19.78%），高血壓史35例（38.46%），糖尿病史28例（30.77%）；合并腎功能不全19例（20.88%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者一般資料不完整；②年齡＜18歲；③并發(fā)其他系統(tǒng)嚴(yán)重感染；④惡性腫瘤；⑤痰液或尿液標(biāo)本不合格者；⑥痰培養(yǎng)結(jié)果為真菌者。

1.2 病原菌檢測方法 ①標(biāo)本采集：a.痰培養(yǎng)標(biāo)本：患者晨起清潔口腔后咳出氣管深部的痰液送檢；無法自主排痰者，清理口腔后經(jīng)負(fù)壓吸引留取痰液標(biāo)本；氣管插管、氣管切開及機械通氣者，可經(jīng)由纖支鏡或有保護套的防污染毛刷獲得下呼吸道分泌物或灌洗液進行培養(yǎng)，取得標(biāo)本應(yīng)在2 h內(nèi)送至微生物實驗室進行培養(yǎng)接種。痰液標(biāo)本涂片檢查低倍鏡下見多核白細(xì)胞＞25個，上皮細(xì)胞＜10個或二者比例＞2.5，即為合格標(biāo)本。b.尿培養(yǎng)標(biāo)本：患者晨起后清潔外陰，取清潔中段尿液于無菌容器中送檢；留置尿管者，更換導(dǎo)尿管后再進行留取，在2 h內(nèi)送至微生物實驗室進行培養(yǎng)接種。尿培養(yǎng)陰性為無菌生長或＜1 000 cfu/mL，陽性為＞1 000 cfu/mL。②菌株分離培養(yǎng)與鑒定：采用德國西門子公司的MicroScan Walk Away 96全自動細(xì)菌鑒定儀進行菌株鑒定。

1.3 藥敏試驗 藥敏測試儀及配套的PC33、NC6l藥敏鑒定復(fù)合板進行藥物敏感試驗，結(jié)果根據(jù)2017年CLSI執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)判讀。大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎鏈球菌ATCC 49613、肺炎克雷伯菌ATCC7 00603、銅綠假單胞菌ATCC 27853、奇異變形桿菌CMCC 49-005、糞腸球菌ATCC 29212為質(zhì)控菌株。

2 結(jié)果

2.1 痰培養(yǎng)病原菌的分布91例患者的痰培養(yǎng)共分離得到病原菌70株，革蘭陰性菌60株（85.7%），其中分離率最高的是銅綠假單胞菌23株（32.9%），其次是肺炎克雷伯菌16株（22.9%），鮑曼不動桿菌與洋蔥伯克霍爾德菌均為5株（7.1%），還有腿傷克斯特氏菌4株（5.7%），流感嗜血桿菌3株（4.3），洛菲不動桿菌、皮氏不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌及大腸 埃 希 菌 各1株（1.4%）；革 蘭 陽 性 菌10株（14.3%），均為金黃色葡萄球菌。

2.2 痰培養(yǎng)主要病原菌的耐藥性分析 革蘭陰性菌中銅綠假單胞菌對亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率分別為60.9%（14例/23例）、52.2%（12例/23例）、52.2%（12例/23例）、47.8%（11例/23例），對氨芐西林/舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢曲松、舒普深、哌拉西林的耐藥率均為0；肺炎克雷伯菌對頭孢呋辛、頭孢吡肟、頭孢唑林耐藥率分別為56.3%（9例/16例）、31.3%（5例/16例）、31.3%（5例/16例），對左氧氟沙星、美羅培南、亞胺培南、替加環(huán)素的耐藥率均為0，而該菌的ESBLs陽性率為31.3%（5例/16例）；鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、亞胺培南、美洛培南、替加環(huán)素的耐藥率均為100%，對左氧氟沙星、舒普深耐藥率均為80%（4例/5例），對慶大霉素、復(fù)方新諾明的耐藥率均為60%（3例/5例），對大多數(shù)常用抗菌藥耐藥。革蘭陽性菌中金黃色葡萄球菌對氨芐西林耐藥率為100%，對青霉素、四環(huán)素、慶大霉素、克林霉素的耐藥率為90%（9例/10例）、70%（7例/10例）、60%（6例/10例）、60%（6例/10例），對頭孢曲松、頭孢呋辛、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、奎奴普丁/達福普汀、利奈唑胺、萬古霉素的耐藥率均為0。

2.3 尿培養(yǎng)病原菌的分布91例患者的尿培養(yǎng)共分離得到病原菌100株，革蘭陰性菌共45株（45.0%），其中分離率最高的是大腸埃希菌32株（32.0%），其次是產(chǎn)酸克雷伯菌5株（5.0%），奇異變形桿菌4株（4.0%）、肺炎克雷伯菌3株（3.0%）及短穩(wěn)桿菌株（1.0%），革蘭陽性菌共23株（23.0%），其中屎腸球菌14株（14.0%）、耐久腸球菌及鶉雞腸球菌各3株（3.0%），鉛黃腸球菌2株（2.0%）、金黃色葡萄球菌1株（1.0%）；真菌32株（32.0%），本文未對真菌進行耐藥性分析。

2.4 尿培養(yǎng)主要病原菌的耐藥性分析 革蘭陰性菌中的大腸埃希菌對氨芐西林、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢呋辛、慶大霉素的耐藥率分別為81.3%（26例/32例）、71.9%（23例/32例）、68.8%（22例/32例）、68.8%（22例/32例）、62.5%（20例/32例）、59.4%（19例/32例）、56.3%（18例/32例）、53.1%（17例/32例），對阿米卡星、氨芐西林/舒巴坦、厄他培南、美羅培南、舒普深、哌拉西林的耐藥率分別為9.4%（3例/32例）、25.0%（8例/32例）、3.1%（1例/32例）、0、6.3%（2例/32例）、12.5%（4例/32例），其ESBLs陽性率為56.3%（18例/32例）；產(chǎn)酸克雷伯菌對頭孢吡肟、頭孢唑林、頭孢呋辛、慶大霉素、復(fù)方新諾明的耐藥率均為60%（3例/5例），其ESBLs陽性率為60%（3例/5例）；肺炎克雷伯菌對氨芐西林/舒巴坦、氨曲南、頭孢吡肟、慶大霉素、舒普深、哌拉西林、四環(huán)素等多種抗菌藥的耐藥率均為66.7%（2例/3例），其ESBLs陽性率為66.7%（2例/3例）。革蘭陽性菌中的腸球菌對氨芐西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、青霉素耐藥率為100%，對紅霉素、利福平、慶大霉素的耐藥率分別為90.9%（20例/22例）、81.8%（18例/22例）、63.6%（14例/22例），對氯霉素、達托霉素、利奈唑胺、萬古霉素的耐藥率為0；金黃色葡萄球菌對青霉素、克林霉素、紅霉素耐藥率為100%，而對左氧氟沙星、莫西沙星、利福平、四環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素耐藥率為0。

3 討論

臨床上感染性疾病的治療常以經(jīng)驗性抗感染治療為基礎(chǔ)，應(yīng)該及時獲得病原學(xué)資料。細(xì)菌性肺炎合并UTI患者的病原學(xué)結(jié)果可以從痰培養(yǎng)及尿培養(yǎng)中獲得［5］。細(xì)菌性肺炎在全球范圍內(nèi)有著較高的發(fā)病率，而老年人由于機體細(xì)胞代謝減緩、衰老，免疫系統(tǒng)功能低下，抗感染和應(yīng)激反應(yīng)能力降低，更易患上細(xì)菌性肺炎，本研究中年齡≥60歲者占75.8%。另外UTI的患病率高度依賴于年齡和性別［6］，老年人的盆腔肌肉松弛、習(xí)慣性便秘等均可影響局部黏膜的血液循環(huán)，同時老年人常伴有糖尿病、高血壓等慢性疾病，極易引起UTI。本研究中女性所占比例遠(yuǎn)大于男性，這與女性尿道短而直、會陰部存在大量細(xì)菌有關(guān)，只要有感染的誘因存在，都可能導(dǎo)致上行感染。而隨著年齡的增長，UTI的發(fā)病率也會增加［7-8］。年輕的女性體內(nèi)的高雌激素水平對大腸埃希菌感染的耐受性增加，而絕經(jīng)后婦女易反復(fù)發(fā)生UTI［9］。因此，女性及高齡人群是細(xì)菌性肺炎及UTI易感人群［10］。肺炎住院患者的常用經(jīng)驗性抗菌藥物治療有β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類、呼吸道氟喹諾酮類或四環(huán)素類等［11］，但在臨床中已有相關(guān)耐藥菌株的產(chǎn)生；而在UTI的經(jīng)驗性治療中，近年來廣泛使用頭孢菌素類及喹諾酮類藥物后誘發(fā)耐藥與多重耐藥的情況極為重要，可能導(dǎo)致臨床使用喹諾酮類藥物治療UTI的成功率下降［12］。有研究結(jié)果分析［11，13］，以青霉素類抗菌藥物為主治療細(xì)菌性肺炎合并UTI應(yīng)該是有效的，這種說法并得到OKA等［13］的證實。還有相關(guān)文獻［12，14］報道，比阿培南、亞胺培南等碳青霉烯類藥物治療細(xì)菌性肺炎、UTI等均獲良好療效，從本研究結(jié)果分析也可以得出碳青霉烯類治療細(xì)菌性肺炎合并UTI是可供臨床選擇的方案之一。

本研究痰培養(yǎng)病原菌中以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和金黃色葡萄球菌為主，這與大多數(shù)文獻［15-16］基本一致，尿培養(yǎng)病原菌中以大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌為主，二者的主要病原菌都是以革蘭陰性菌為主。痰培養(yǎng)分離出的革蘭陰性菌以銅綠假單胞菌為主，與董翼羽［17］報道一致；另外痰培養(yǎng)分離出的鮑曼不動桿菌屬于一種比較常見的醫(yī)院感染致病菌，對免疫力低下的患者可引起各種重度感染，易發(fā)生于肺部、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等部位。而大腸埃希菌是UTI最常見的致病菌，占尿培養(yǎng)病原菌的32.0%，這與王日春等［18］、張青松等［19］研究一致；尿培養(yǎng)所分離獲得的革蘭陰性菌中大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌的ESBLs陽性率分別為56.3%、60、66.7%，表明產(chǎn)ESBL仍是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌主要耐藥表型。痰培養(yǎng)及尿培養(yǎng)均獲得肺炎克雷伯菌，但二者的ESBLs陽性率分別為31.3%、66.7%，說明不同部位相同細(xì)菌耐藥性存在差異。如果產(chǎn)ESBL的菌株易感，碳青霉烯類或氟喹諾酮類藥物的治療通常與最佳臨床結(jié)果相關(guān)［20］。另外，有文獻［21］指出，細(xì)菌性肺炎感染的革蘭陽性菌中仍以葡萄球菌為主，本研究痰培養(yǎng)分離出的革蘭陽性菌均是金黃色葡萄球菌。而尿培養(yǎng)分離出的革蘭陽性菌以腸球菌為主，占尿培養(yǎng)革蘭陽性菌的95.65%，腸球菌在人體的消化道中定植，可以引起包括UTI、傷口感染、血流感染和腹腔感染等多種感染，對老年患者的健康會造成嚴(yán)重的威脅。腸球菌同時也是一種常見的條件致病菌，其所致感染中最常見的是UTI，且大多數(shù)由糞腸球菌和屎腸球菌引起，其他腸球菌少見。

從痰培養(yǎng)中分離獲得的銅綠假單胞菌對碳青霉烯類、喹諾酮類的耐藥率為60.9%、52.2%，與王洪波［22］報道的銅綠假單胞菌對亞胺培南、美羅培南表現(xiàn)出100%藥敏性的結(jié)論不同，這可能與不同醫(yī)師選用抗生素的習(xí)慣不同相關(guān)，但是該菌對頭孢類、舒普深、哌拉西林敏感性較好。痰培養(yǎng)中分離出的鮑曼不動桿菌對β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、碳青霉烯類、四環(huán)素類的耐藥率較高，表現(xiàn)為多重耐藥性，但對萬古霉素敏感，因此，臨床治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染常常采用聯(lián)合用藥的方法，如舒巴坦聯(lián)合氨基糖苷類或碳青霉烯類等抗菌藥，以及多粘菌素、舒巴坦、替加環(huán)素三者聯(lián)合使用對多重耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌效果更加顯著［23］。從兩類標(biāo)本中均分離出肺炎克雷伯菌，該菌對青霉素、頭孢類耐藥率較高，這與廖國林等［7］報道相同，該菌對左氧氟沙星、亞胺培南的敏感度高，且該菌產(chǎn)ESBL菌株不僅造成β-內(nèi)酰胺酶類和頭孢類抗菌藥物的耐藥性升高，而且會導(dǎo)致氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類抗菌藥物交叉耐藥［24］，因此，經(jīng)驗性抗生素治療上，針對產(chǎn)ESBL的，以β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑或碳青霉烯類抗生素為首選。尿培養(yǎng)中的大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星的耐藥率依次為0、0、6.3%、12.5%、9.4%，提示大腸埃希菌對碳青霉烯類、含有酶抑制劑的頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦類、阿米卡星類有較高的敏感性。這與陳巧玲等［25］的研究結(jié)果基本一致。該研究中的大腸埃希菌對頭孢唑林、頭孢吡肟、氨芐西林、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星的耐藥率分別為62.5%、59.4%、81.3%、71.9%、68.8%，可能是這些種類的抗菌藥物口服較多，臨床大量使用而導(dǎo)致耐藥菌株增加［26］，所以此類藥物不應(yīng)作為UTI的經(jīng)驗用藥。從兩類標(biāo)本中獲得的金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺類、青霉素類、氨基糖苷類耐藥性高，對較高代的頭孢類敏感性可，對萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素、替加環(huán)素菌敏感，與研究［15，27］一致，因此針對金黃色葡萄球菌引起的細(xì)菌性肺炎合并UTI，糖肽類抗生素如萬古霉素的治療是有效的。而尿培養(yǎng)獲得的腸球菌對氨芐西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、青霉素耐藥率為100%，對紅霉素、利福平、慶大霉素的耐藥率分別為90.9%、81.8%、63.6%，表明這些抗生素已不適用于治療腸球菌所致的UTI，但本研究中所有腸球菌對利奈唑胺、萬古霉素敏感，且有報道［28］指出利奈唑胺聯(lián)合利福平治療產(chǎn)生物被膜的糞腸球菌有較好效果，所以利奈唑胺也是治療腸球菌所致UTI的較好選擇。因此，臨床醫(yī)師在未獲得病原學(xué)及藥敏結(jié)果時，若抗革蘭陰性菌治療無效時可考慮抗腸球菌治療。

總之，細(xì)菌性肺炎合并UTI多見于老年患者，其中女性所占比例較高，普遍的住院時間較長；痰培養(yǎng)中的革蘭陰性菌以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌為主，其中大多數(shù)病原菌對碳青霉烯類抗生素敏感，對喹諾酮類的耐藥率高，但鮑曼不動桿菌表現(xiàn)出多重耐藥；革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌為主，該菌對利奈唑胺、萬古霉素、替加環(huán)素敏感。尿培養(yǎng)中的革蘭陰性菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌為主，對碳青霉烯、頭孢哌酮舒巴坦類抗生素敏感；革蘭陽性菌以腸球菌為主，該菌對利奈唑胺、萬古霉素敏感。痰培養(yǎng)及尿培養(yǎng)的革蘭陰性菌病原菌中產(chǎn)ESBL比例較高，其中以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌最為常見，但三者均對碳青霉烯類抗生素敏感。因此，在臨床經(jīng)驗性用藥治療細(xì)菌性肺炎合并UTI時應(yīng)注意覆蓋革蘭陰性菌，其中碳青霉烯類是可供臨床選擇的方案之一，同時應(yīng)及時送檢痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)，參考藥敏試驗結(jié)果，有針對性的合理調(diào)整及選用抗菌藥，以提高臨床治療效果，減少耐藥菌株的產(chǎn)生。