肖建峰，余紅梅，張勇

昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院

肺癌是我國最常見的癌癥，也是導致癌癥死亡的主要原因。多原發(fā)性肺癌（MPLC）指肺癌患者的肺部可能存在1個以上原發(fā)性病灶，根據(jù)發(fā)病時間不同，又可分為同時性多原發(fā)性肺癌（SMPLC，腫瘤發(fā)病時間間隔≤6個月）和異時性多原發(fā)性肺癌（MMPLC，腫瘤發(fā)病時間間隔＞6個月）。既往認為，MPLC在臨床中相對不常見，但近年來隨著高分辨螺旋CT（HRCT）的廣泛應用，越來越多的MPLC被發(fā)現(xiàn)。目前我國尚未有MPLC的診療指南，而對于MPLC的鑒別診斷，特別是與肺內(nèi)轉移瘤（同一患者肺內(nèi)出現(xiàn)肺癌的1個或多個轉移灶）的鑒別在臨床上較為困難。本文就MPLC的診斷及治療綜述如下。

1 MPLC的診斷

1.1 MPLC診斷標準 2013年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）公布了MPLC的診斷標準［1］。SMPLC：①腫瘤組織學不同。②腫瘤組織學相同，腫瘤或位于不同肺葉，沒有累及縱隔（N2、N3陰性）轉移，且無遠處轉移；或分子生物學特征不同；或起源于另一個原位癌。MMPLC：①腫瘤組織學不同；②腫瘤組織學相同，分子生物學特征不同，發(fā)病時間間隔≥4年且無全身轉移。也可利用腫瘤不同的組織學亞型（如貼壁、乳頭狀、腺泡）鑒別，由于腫瘤存在異質(zhì)性，腫瘤不僅可以獲得新的突變，而且可以從腺癌轉變?yōu)樾〖毎伟?，建議可加以利用遺傳分析區(qū)別。根據(jù)此標準，不同組織學類型的腫瘤可歸為MPLC，但組織學類型相同的腫瘤是臨床上鑒別診斷的難點，特別是對MPLC和肺內(nèi)轉移瘤的鑒別。

1.2 MPLC與肺內(nèi)轉移瘤的鑒別診斷 最新的TNM分期［2］將同一肺葉出現(xiàn)的癌結節(jié)歸為T3期，將對側肺葉出現(xiàn)癌結節(jié)歸為M1a期，而對于MPLC普遍認為應單獨分期。MPLC和肺內(nèi)轉移瘤的治療及預后都不相同，所以兩者鑒別尤為重要。最新提出的區(qū)分MPLC和肺內(nèi)轉移瘤的標準存在爭議，因為診斷標準仍然是組織學比較。組織學類型相同較難鑒別，有人主張通過組織學亞型（腺泡、微乳頭、乳頭、實性、附壁）來區(qū)分肺內(nèi)轉移瘤和MPLC［3］。組織學類型的相似除了靠分析主要腫瘤類型和主要模式外，還可通過核多形性、細胞大小、腺泡形成、核仁大小鑒別，但僅通過病理學家評估可能會導致偏倚，因而需要新的方法協(xié)助診斷［4］。目前鑒別方法有雜合性缺失（LOH）分析、p53基因突變分析、X染色體失活分析、基因突變檢測、染色體重排評估、人工智能及miRNA表達譜分析等。

1.2.1 LOH分析 雜合性的缺失，即從一個多態(tài)位點的生殖系雜合性向體細胞純合性的轉變，是等位基因缺失的一個標志。LOH分析在腫瘤細胞中得到廣泛應用，當分析多個基因和染色體位點時，原發(fā)灶和轉移灶常表現(xiàn)出相似的LOH模式，LOH分析可以幫助區(qū)分傳統(tǒng)形態(tài)學之外的腫瘤基因型。SHEN等［5］利用微衛(wèi)星不一致等位基因變異對12例肺癌患者的微衛(wèi)星（D7S1824、D15S822、D2S1363、D10S1239、D6S1056、D22S689）基因組DNA進行LOH分析，可有效區(qū)分肺內(nèi)轉移瘤和MPLC。

1.2.2 p53基因突變分析 p53基因突變發(fā)生在肺癌的相對早期，因為兩個獨立腫瘤擁有相同p53基因突變的概率極小，所以p53基因突變狀態(tài)不一致表明了肺腫瘤不同的克隆起源。SHIMIZU等［6］通過檢測p53基因突變檢測了14例SMPLC的克隆起源，并評估了發(fā)生在染色體臂3p、9p和18q上的LOH，提出p53和LOH聯(lián)合分析可提高診斷的特異度和敏感度，準確判斷多發(fā)肺腫瘤的克隆起源有助于制定合理的治療策略，有望改善患者預后。

1.2.3 X染色體失活分析 在胚胎發(fā)育早期發(fā)生的X染色體基因失活可用于檢測腫瘤間的相關性，然而該技術僅適用于女性患者，而且2個不同的細胞群可能出現(xiàn)相同的X染色體失活。WANG等［7］提取30例MPLC基因組DNA，分析其LOH、p53基因突變和X染色體失活狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)有18例（78%）的腫瘤表現(xiàn)出的X染色體失活模式相同，26例發(fā)現(xiàn)同時性和異時性肺癌LOH模式完全一致，10例p53基因突變患者中有8例出現(xiàn)了相同的點突變。30例患者中有23例的多個獨立腫瘤具有相同的遺傳變化，故有人建議將多灶性肺癌歸類為進展期肺癌（Ⅳ期），而不是單獨的原發(fā)性肺癌。

1.2.4 基因突變檢測及染色體重排評估 下一代測序（NGS）技術近年來被廣泛用于肺癌的、基因篩查，通過NGS檢測分子特征可能是區(qū)分MPLC與肺內(nèi)轉移瘤的方法。具有相同突變特征的不同病變可能來自于相同的起源，故被歸類為肺內(nèi)轉移瘤。ZHENG等［8］利用NGS對19例多灶性非小細胞肺癌患者的組織標本測定EGFR、KRAS、BRAF和NRAS基因突變，發(fā)現(xiàn)多灶性非小細胞性肺癌關鍵驅動突變可提高對肺內(nèi)轉移瘤和MPLC的鑒別。另有研究報告了1例肺癌患者切除了兩個具有相同的組織學亞型并呈現(xiàn)相同的免疫組化特征的病變，對病變組織EGFR基因進行外顯子18、19、20和21的突變篩選，發(fā)現(xiàn)兩個腫瘤（均在第19號外顯子上）存在不同的突變，從而確認了對兩種原發(fā)性肺癌的診斷［9］。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，在相當一部分肺腺癌的原發(fā)腫瘤和相應的轉移腫瘤中，EGFR突變是不一致的（16.2%）［10］。因此，驅動基因用于兩者鑒別尚需要大樣本實驗驗證。此外，有研究顯示，染色體重排的評估有助于區(qū)分MPLC與肺內(nèi)轉移瘤［11］。

1.2.5 人工智能及miRNA表達譜分析 基于大數(shù)據(jù)、深度學習和計算機科學的人工智能目前被用于肺癌的早期診斷，并顯示出良好前景。有研究將其用于MPLC診斷中，可正確識別53例同步和異時性多發(fā)肺結節(jié)患者的浸潤前病變和浸潤病變，與病理評估的符合率約為90%［12］。另有研究通過分析原發(fā)肺腫瘤和轉移淋巴結腫瘤的miRNA表達譜區(qū)別MPLC及肺內(nèi)轉移瘤［13］，但樣本量較小，應用價值還需進一步驗證。

由上可見，區(qū)分MPLC和肺內(nèi)轉移瘤成為胸科醫(yī)生在處理多灶性肺癌中最重要的問題。如果腫瘤具有不同的組織類型或在詳細的腫瘤亞型和間質(zhì)特征的組織學評估中出現(xiàn)不同，則可以對腫瘤是否無關做出可靠的評估；然而，兩個具有相同組織學外觀的病變并不證明腫瘤相關，特別是當前臨床腺癌多發(fā)。大多數(shù)獨立的原發(fā)癌具有相同的組織類型，而針對腫瘤起源研究表明它們可能不相關。將腫瘤分類應謹慎進行，基因突變雖然可以提示腫瘤是獨立的或相關的，但由于發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉移存在不一致性及腺癌中一些基因突變率較高［14］，所以并不能單憑基因突變來區(qū)分。任何單一方法很難區(qū)分MPLC和肺內(nèi)轉移瘤，所以多學科診斷評估在這種情況下有很大幫助［15］。LOH或p53基因突變分析技術有助于兩者的鑒別，但難以區(qū)分實性結節(jié)；X染色體失活分析及染色體重排由于技術原因目前在臨床上難以大規(guī)模開展，所以價值有限；人工智能及miRNA表達譜分析的鑒別診斷能力尚需要更多研究驗證；基因突變檢測由于原發(fā)灶和轉移灶可能存在不一致性，所以難以作為診斷標準。因此，鑒別診斷MPLC和肺內(nèi)轉移瘤應進行綜合評估，通過病理特征、分子生物特征及遺傳學綜合分析。

2 MPLC的治療

2.1 手術治療 我國尚未發(fā)布MPLC的診療指南，臨床普遍認為MPLC治療以手術為主。單發(fā)性肺癌手術多為肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結清掃，但MPLC由于結節(jié)位于同側不同肺葉或不同側，若均予以肺葉切除會導致患者肺儲備減少過多，增加術后并發(fā)癥風險及影響患者生活質(zhì)量。有研究顯示，MPLC患者行局部切除（至少一個病灶行節(jié)段切除或楔形切除）的總生存期（OS）與標準切除（所有病灶行肺葉切除或全肺切除）的OS相當，提示早期MPLC患者行局部切除是可行的，且肺功能保存較好［16］。另一研究顯示，應用積極有效的手術方法可使MPLC患者的生存率與處于類似階段的單一肺癌患者相當［17］。根治性手術+輔助化療能以較低的風險獲得更長的生存期，所以應盡量避免全肺切除［18］。JIANG等［19］研究提示，SMPLC和MMPLC在OS方面并沒有差異，且組織學類型不影響預后，MPLC生存率顯著高于Ⅳ期腫瘤，故建議MPLC患者應積極進行手術切除。MPLC手術也應遵守腫瘤切除原則，即最大程度保留肺功能和最大程度切除腫瘤組織。

2.1.1 SMPLC手術治療策略 位于同側不同葉的多發(fā)腫瘤，若肺功能尚可，可同期行較大病灶肺葉切除，其余病灶楔形切除，若病灶都較小可都行楔形切除；對于雙側同時多發(fā)腫瘤，建議分期手術，先切除中央型、體積較大、實性成分多、影像學上惡性程度明顯、發(fā)展較快、伴有肺門及縱隔淋巴結腫大的病灶，后切除周圍型、體積較小、磨玻璃為主、進展緩慢、無肺門及淋巴結腫大的病灶，切除間隔時間以3～4個月為宜［20］。目前，臨床上也有同期手術開展，同期手術相比分期手術可減少患者痛苦、降低住院費用；若行同期手術建議術前嚴格評估患者肺功能，病灶較大者行肺葉切除，其余行楔形切除，若病灶均較小可均行楔形切除。

2.1.2 MMPLC手術治療策略 若首次行肺葉切除術，再次手術時可選擇局部切除，特別是腫瘤結節(jié)＜2 cm、磨玻璃樣改變、無淋巴結轉移的病灶。若兩次病灶都位于同側，盡量避免均行肺葉切除術，若病灶均較小可均行局部切除；在腫瘤切除原則下盡可能保留更多肺組織，有益于提高患者術后生活質(zhì)量。MPLC原則上均要行系統(tǒng)性淋巴結清掃，術后每個病灶需單獨分期，根據(jù)分期最高的病灶行術后輔助治療，且需治療后密切隨訪。

2.2 非手術治療 對于一些全身狀況差或不適合手術的患者，立體定向放射治療（SBRT）或許是早期最佳選擇。在Ⅰ期非小細胞肺癌患者中，SBRT和楔形切除相比局部復發(fā)率更低，但楔形切除的OS比SBRT要高。有研究顯示，通過傾向性評分校正后，SBRT和手術治療（肺葉切除、局部切除）在臨床Ⅰ期非小細胞肺癌中的OS相似［21］。CHANG等［22］研究了101例行SBRT的MPLC患者，結果顯示MMPLC與SMPLC患者的OS有差異（2年OS：80.6%vs61.5%，4年OS：52.7%vs39.7%）。另一研究也顯示，行SBRT的MMPLC患者無進展生存期（PFS）和OS都要優(yōu)于SMPLC［23］。這些研究結果均提示，MMPLC似乎更適合立體定向放射治療。這與JIANG等［19］的研究結果不一致，其原因可能為治療方式不同導致預后不同。對于MPLC患者，SBRT具有良好的長期腫瘤控制和生存前景，可能是一種安全有效的局部治療方法，可替代手術治療，特別是對于醫(yī)學上不能手術的患者。

隨著人們對腫瘤分子生物特征的深入認識，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）被應用于肺癌的治療，但只有腫瘤檢測出相應的靶點突變（EGFR、ALK、ROS等）才能使用特定的TKI治療。YE等［24］報道了1例存在EGFR和KRAS突變的MPLC，應用手術切除對TKI藥物吉非替尼不敏感的周邊病變并對吉非替尼敏感的雙側多灶病變進行持續(xù)TKI治療，這可能成為治療無法完全切除同步多原發(fā)肺癌的方法。但是，由于MPLC可能存在不同突變點或僅有1個病灶有突變點，酪氨酸激酶抑制劑選擇是個難題。上述案例提示了未來可選擇手術輔助TKI治療的方法，當然其療效尚需后續(xù)更多的研究。TENG等［25］報道了使用磁性導航系統(tǒng)輔助射頻消融治療SMPLC，射頻消融相對手術可保留更多肺組織，應用前景良好。近年來，人們對免疫細胞和癌細胞之間的相互作用有了認識，免疫治療在肺癌的治療中顯示了良好的前景，但在MPLC的治療中還未見報道。

綜上所述，臨床上MPLC與肺內(nèi)轉移瘤鑒別診斷是當前難點，診斷上應結合病理特征、分子生物學特征等綜合分析；目前MPLC治療方法有手術、化療、SBRT、TKI治療、射頻消融等，但仍以根治性手術為主，若解剖學上可行，可選擇局部切除（楔形切除或肺段切除術），術后根據(jù)分期進行化療。靶向治療和免疫治療在MPLC中的報道較少，相信未來會更多地應用于MPLC，使患者獲益。