郭 寧 黃素蘭 胡 鑫 葛良清 梁 莉 羅艷蘭

2019 年12 月下旬，湖北省武漢市出現(xiàn)了2019新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情，隨著疫情的蔓延，我國其他地區(qū)及境外多個國家也相繼出現(xiàn)了此類病例。 截止2020年3 月10 日，我國31 個省共有確診病例80 933 例，累積死亡病例共3140 例；國外累積確診病例30 139例，共有死亡病例975 例，現(xiàn)已在全球范圍出現(xiàn)了大流行趨勢。 因其傳染力強、人群的易感性、潛伏期長和臨床表現(xiàn)多樣化等特點，對人民正常的工作和生活產(chǎn)生了嚴(yán)重影響[1-2]。 劉良教授對首例COVID-19患者尸解觀察報告顯示病變主要聚集肺部，急性肺損傷表現(xiàn)為彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤、急性肺組織水腫、肺纖維化等病理特征。 新型冠狀病毒除主要引起呼吸系統(tǒng)病變外，尚能引起急性心肌損傷、心律失常和心功能不全等心血管事件[3-4]。 COVID-19 是一種快速流行的疾病，其臨床情況尚不確定，需要更多的信息更新以指導(dǎo)治療。 本文初步分析不同臨床分型COVID-19 患者心肌損傷標(biāo)志物的特征。

資料與方法

1.研究對象 本研究納入武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院和黃陂方艙醫(yī)院2020 年1 月至2 月，共122 例COVID-19 患者，平均年齡54 歲(23 ～86 歲)，其中輕型/普通型共92 例(輕型7 例，普通型85 例，1 例發(fā)生死亡)，重型/危重型共30 例(重型22 例，危重型8 例，9 例發(fā)生死亡)，其中來自黃陂方艙醫(yī)院的患者共49 例，均為輕型或普通型患者。 所有患者均是檢測新型冠狀病毒核酸陽性的確診患者。

2.研究方法 (1)心肌損傷標(biāo)志物檢測方法:所有患者在入院第2 天清晨空腹采靜脈血標(biāo)本。 進行天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK) 及其CK-MB、肌紅蛋白(hs-Mb)和高敏肌鈣蛋白I(cTnI)等指標(biāo)檢查。 所有標(biāo)本送我院生化室均由專人執(zhí)行檢測。 嚴(yán)格按照試劑盒要求編輯參數(shù)， 測定溫度為37 ℃， 全部以酶動力學(xué)法測定。 儀器為日本AU2700CLYMPUS 生化分析儀；試劑盒為上海長征生化技術(shù)有限公司產(chǎn)品。

(2)臨床分型方法:根據(jù)《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知》[1]的臨床分型依據(jù)對所有患者進行臨床分型:1)輕型，臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)；2)普通型，具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)；3)重型，成人符合下列任何一條:①出現(xiàn)氣促，RR≥30 次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mmHg (1 mmHg ＝0.133 kPa)；肺部影像學(xué)顯示24 ～48 h 內(nèi)病灶明顯進展＞50%者按重型管理；4)危重型:符合以下情況之一者:①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官衰竭需ICU 監(jiān)護治療。

(3)COVID-19 相關(guān)心肌損傷的定義:COVID-19相關(guān)心肌損傷是指新型肺炎確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物[肌鈣蛋白(cTNI/cTNT)] 升高和/或降低超過第99 百分位上限(URL)，且無心肌缺血的臨床證據(jù)以及，可伴BNP 或NT-proBNP 水平升高[3]。

3.統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。 正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較采用t 檢驗。 計數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示，組間比較用χ2檢驗。 非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.不同臨床分型COVID-19 患者一般情況比較

根據(jù)患者病情臨床分型，將所有COVID-19 患者分為兩組，一組為輕型和普通型，另一組為重型/危重型患者。 比較兩組患者一般情況，結(jié)果顯示重癥/危重型COVID-19 患者年齡、WBC、中性粒細(xì)胞百分比、血清淀粉樣蛋白A、尿素氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、心率、體溫、呼吸次數(shù)及病死率和肺部病變范圍均高于輕型/普通型患者，而淋巴細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比和血氧飽和度則低于輕型/普通型患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 兩組之間女性患者比例、超敏C 反應(yīng)蛋白、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血壓比較則沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.不同臨床分型COVID-19 患者心肌損傷標(biāo)志物比較 比較不同病情分型COVID-19 患者心肌損傷標(biāo)志物水平和急性心肌受損的比例，結(jié)果提示重型/危重型患者心肌酶指標(biāo)、心肌酶升高所占比例、hs-cTnI、NT-proBNP 水平均高于輕型/普通型患者，且急性心肌受損的比例(11.1%vs.42.3%)也明顯升高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 不同臨床分型COVID-19 患者一般情況比較[，n(%)M(QR)]

表1 不同臨床分型COVID-19 患者一般情況比較[，n(%)M(QR)]

注: NEUT:中性粒細(xì)胞百分比；LYMPH:淋巴細(xì)胞數(shù)； SAA:血清淀粉樣蛋白A； BUN:尿素氮；ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶； SpO2: 血氧飽和度；肺部病變范圍說明:根據(jù)雙肺葉解剖，右肺分為三個肺葉，左肺分為兩個肺葉，根據(jù)患者肺部CT 病變累積的肺葉數(shù)目計算得出肺部病變范圍

項目 輕型/普通型(n ＝92) 重型/危重型(n ＝30) t/χ2/Z 值 P 值年齡/歲 51.5±15.4 60.4±15.1 -2.755 0.007女性 47(51.1) 13(43.3) 0.544 0.531 WBC/(×109/L) 5.64±2.72 8.40±3.58 -4.311 ＜0.001 NEUT/% 65.76±11.85 81.31±13.52 -5.834 ＜0.001 LYMPH/% 25.6(18.0，33.1) 8.75(4.68，16.4) -5.129 ＜0.001 LYMPH /(×109/L) 1.28(0.81，1.77) 0.66(0.41，1.22) -3.509 ＜0.001 hs-CPR/(mg/L) 7.28±3.53 8.43±3.59 -1.403 0.163 SAA/(mg/L) 4.8(0，14.96) 23.47(0，281.71) -2.265 0.024 Cr/(μmmol/L) 69(60，79) 75(66，80) -1.329 0.184 BUN/(mmol/L) 3.95(2.88，5.20) 5.3(4.3，8.1) -3.756 ＜0.001 ALT/(U/L) 20.5(11.0，38.25) 30.0(14.5，50.5) -1.843 0.065 AST/(U/L) 24.0(17.75，32.25) 34.0(24.5，55.0) -3.303 0.001 HR/(次/min) 83.4±10.9 89.6±17.1 -2.306 0.023 SBP/mmHg 124.8±12.6 128.6±18.2 -1.184 0.239 DBP/mmHg 76.7±7.4 79.5±11.1 -1.440 0.153 T/℃ 36.86±0.52 37.28±0.98 -2.988 0.003 SpO2/% 97.6±1.0 81.1±17.2 5.540 ＜0.001 R/(次/ min) 19.6±2.0 26.8±7.9 -7.881 ＜0.001肺部病變范圍 3.8±1.8 4.8±0.7 -2.989 0.003病死率/% 1.1 30.0 25.133 ＜0.001

表2 不同臨床分型COVID-19 患者心肌損傷標(biāo)志物比較[n(%)，M(QR)]

討 論

在本文的研究中，回顧性納入了122 例COVID-19 患者，分析比較其心肌損傷標(biāo)志物的特點和急性心肌損傷的發(fā)生情況。 研究結(jié)果提示，重型/危重型COVID-19 患者年齡、炎癥指標(biāo)、心肌損傷標(biāo)志物、急性心肌損傷比例和病死率均高于輕型/普通型患者，而淋巴細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、血氧飽和度低于輕型/普通型患者。

Huang 等[3]報告的武漢最早確診的41 例COVID-19 患者中，有5 例(12%)診斷急性心肌損傷，主要表現(xiàn)為hs-cTnI 水平升高(＞28 pg/mL)，有33%～73%的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶升高。 在138 例因COVID-19 住院患者中，有16.7% 的患者發(fā)生心律失常，7.2% 的患者伴有急性心肌損傷[4]。 侯濤[5]對2020 年1 月84 例COVID-19 患者分析得出，在治療過程中出現(xiàn)心肌酶升高，特別是肌酸激酶和肌酸激酶同工酶的升高。Chen 等[6]對99 例COVID-19 患者的臨床數(shù)據(jù)分析后顯示，大多數(shù)患者心肌酶譜入院時即異常，13 例肌酸激酶升高(占13%)，75 例患者乳酸脫氫酶升高(占76%)。 在本文的研究中，92 例輕型/普通型COVID-19 患者，3.3%～31.5%的患者發(fā)生心肌酶指標(biāo)升高，有11.1%的患者診斷為急性心肌損傷；30例重癥/危重癥COVID-19 患者，26.9%～80.0%的患者發(fā)生心肌酶譜異常，特別是乳酸脫氫酶和肌紅蛋白升高明顯，42.3%發(fā)生急性心肌受損。 本研究也進一步支持了急性心肌損傷在COVID-19 患者中比較常見，尤其是重癥及危重癥患者；心血管內(nèi)科?？漆t(yī)師及時診治相關(guān)患者，對于降低病死率起著非常重要的作用[7-8]。

目前新冠病毒對心臟損傷機制尚不明確，近期尸檢報告顯示心肌細(xì)胞可見變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見少數(shù)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞浸潤。部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成。 另外，Oudit 等[9]研究顯示SARS-CoV 感染可以導(dǎo)致心肌損傷伴隨ACE2 表達(dá)的明顯減低，35%的SARS 患者的心肌組織中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV 病毒RNA，同時發(fā)現(xiàn)了明顯的巨噬細(xì)胞浸潤和心肌損傷。 這可能是COVID-19 患者心肌損傷心肌酶升高的原因之一。結(jié)合目前相關(guān)臨床、實驗室研究和尸檢結(jié)果，考慮心肌損傷可能的機制有:①氧供-需失衡相關(guān)的損傷:如低氧血癥、呼吸衰竭、休克/低血壓、持續(xù)性快速性心律失常、嚴(yán)重心動過緩、貧血、呼吸衰竭、嚴(yán)重高血壓等。 ②病毒感染可能導(dǎo)致心肌直接損傷:機體對病毒產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)中，炎癥細(xì)胞和組織細(xì)胞釋放的大量細(xì)胞因子和炎癥因子對心肌及全身器官組織損傷。 ③心臟原因:心力衰竭、心肌病、除顫、肺栓塞。 ④全身性疾病:膿毒癥、腎功能損傷和腦卒中等[10-14]。

病毒感染情況下人體代謝需求增加，需要更多的能量支持，但此時心臟的儲備能力卻下降，這種失衡導(dǎo)致慢性心血管疾病處于極不穩(wěn)定的狀態(tài)。 中國疾病預(yù)防控制中心對我國72 314 例COVID-19 分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19 當(dāng)前的粗病死率為2.6%，合并有心血管疾病時病死率高達(dá)10.5%[13]。 另一個臨床隊列研究顯示急性心功能損傷、休克和心律失常在新冠肺患者中的發(fā)生率分別為7.2%、8.7%和16.7%，在ICU 患者中這一數(shù)據(jù)進一步升高[4、15]。新階段不管何種機制和和原因，心臟是新型冠狀病毒感染的高風(fēng)險靶器官，其導(dǎo)致心血管損害值得警惕，加強心電圖和心肌酶、肌鈣蛋白等心肌損傷標(biāo)志物的監(jiān)測十分必要。 發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)COVID-19 相關(guān)心肌損傷的患者，應(yīng)注意具體問題具體分析，明確心肌損傷的確切原因，并采用針對性的治療。

本文存在一定的局限性，部分方艙醫(yī)院病人無法完成心電圖、心臟彩超檢查，故無法分析患者心電圖和心臟彩超的變化。 此外，本研究樣本量偏少，且為單中心研究，關(guān)于COVID-19 心肌炎發(fā)病情況和危險因素需進一步擴大樣本量多中心研究。