李美朝 劉 勇 呂 奕 楊玉萍 鮑 濱 常 越 王克江 郭 梅 王清云 張建美 李海

2019 年冬季，新型冠狀病毒開始在中國出現(xiàn)流行，人群普遍易感，重癥病例比例較高。 人口流動加重了這種疾病的傳播，對于非疫源地的醫(yī)院，如何迅速的查找并識別出具有傳播意義的病例，并予以相應(yīng)的隔離和治療是控制疫情進(jìn)展最重要的事情。 病原學(xué)確認(rèn)是診斷新型冠狀病毒的關(guān)鍵要素。 對于醫(yī)院住院隔離觀察的患者，伴有發(fā)燒乏力的情況下，多次新型冠狀病毒病原學(xué)檢測陰性的病例并不多見。 這容易導(dǎo)致患者漏診，如果不能及時發(fā)現(xiàn)和治療可能會導(dǎo)致患者本身疾病進(jìn)展到晚期才會被發(fā)現(xiàn)，也有可能造成進(jìn)一步疾病傳染。 因此我們報道了一例反復(fù)病原學(xué)檢測陰性的新型冠狀病毒感染患者，并分析了其可能的機(jī)制。 本次病例報告經(jīng)過天津西青醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者同意這個研究發(fā)表。

病例情況介紹 患者，男性，61 歲，既往高血壓史10 年，吸煙史900 支/年。 于2020 年1 月5 日和妻子去武漢等地旅游。 1 月12 日返回天津，后其妻子于2020 年1 月20 日被確診為天津首例新型冠狀病毒肺炎重型病例。

2020 年1 月20 日在我院隔離病房按照密切接觸者進(jìn)行就地隔離觀察。 患者于1 月25 日晚間，自覺周身酸痛(圖1)，無咳嗽咳痰氣促等情況，體溫37.5 ℃，胸X 線片提示:雙肺紋理增多。 1 月26 日定為新型冠狀病毒感染疑似者，當(dāng)日周身酸痛癥狀有所緩解，體溫37 ℃，分別于1 月26 日和27日行2 次鼻咽拭子檢測病原學(xué)陰性，患者此時體溫36.6 ℃，癥狀消失，經(jīng)討論解除疑似患者。 但因患者為確診病例的密切接觸者，建議繼續(xù)隔離至14 d。 此后患者體溫正常持續(xù)5 d。 在1 月31 日下午體溫達(dá)37.7 ℃，再次定為疑似患者。 2月1 日體溫波動在37.3～37.5 ℃間，胸X 線片示:左肺下野斑片影(圖2B)，行鼻咽拭子檢測病毒學(xué)陰性。 2 月2 日體溫波動在37.3 ℃左右，伴有輕度咳嗽，咳少量黃痰，再次復(fù)查胸片，提示左肺下野斑片影較前擴(kuò)大(圖2C)，予以加用莫西沙星及阿比多爾抗支原體及病毒治療，下午查鼻拭子病原學(xué)檢測提示陰性，但患者不能排除新型冠狀病毒性肺炎。 經(jīng)專家組討論，于2020 年2 月2 日晚間行肺部CT 檢查，提示雙肺下葉感染性病變，累及胸膜。 考慮患者進(jìn)展較快，臨床符合病毒性肺炎表現(xiàn)，加用干擾素(IFN-a2a 600 萬u 霧化(2次/d)及帕拉米韋抗病毒治療。

患者2020 年2 月3 日體溫正常，再次取鼻咽拭子各2 兩枚，痰液標(biāo)本5 份，送CDC 檢查，鼻咽拭子提示病原學(xué)陰性，但痰液標(biāo)本提示病原學(xué)檢測陽性，確診為新型冠狀病毒肺炎普通型患者，轉(zhuǎn)?？漆t(yī)院進(jìn)一步診治。

轉(zhuǎn)院時查體:T:36.4 ℃，P:87 次/min，R:17 次/min，BP:107/67 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)。 一般情況可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及腫大，四肢活動自如，雙下肢不腫，病理征未引出。

特殊檢查:甲流病毒，乙型流感病毒，痰培養(yǎng)未見明顯異常(均為2020 年2 月2 日送檢)。 胸部CT(2020 年2 月2日):雙肺下葉感染性病變，累及胸膜(圖2)。

討論 我們報道的這個病例系天津市第一例確診為新型冠狀病毒肺炎的家屬。 據(jù)我們所知，這是目前報道的唯一1 例在嚴(yán)密醫(yī)學(xué)觀察中的密切接觸者。 因此我們可以詳細(xì)了解到患者從感染病毒后至發(fā)病全過程的重要醫(yī)學(xué)資料。和居家觀察隔離的患者情況不同，這名患者每天詳細(xì)記錄其癥狀、體征，并在第一時間可以進(jìn)行實驗室檢查。

感染性疾病的確定診斷系最重要的問題，尋找并確定感染的病原學(xué)成為患者進(jìn)一步隔離和治療的分水嶺。 只有控制傳染源，疾病的傳播才有可能得到遏制。 病原學(xué)的采樣常常選擇鼻咽拭子，這種操作簡便，患者不會非常痛苦，一般通過超過24 h 的2 次采樣陰性常?？膳卸殛幮浴?但這種方法可能會遺漏一些真正的患者，比如其他所報道病例提示下呼吸道標(biāo)本檢測比上呼吸道標(biāo)本更容易陽性[1]，盡管下呼吸道標(biāo)本常常難以獲取[2]，如果這例患者按照最初的診斷標(biāo)準(zhǔn)而排除新型冠狀病毒肺炎，則有可能會造成二次傳播，為疾病防控造成實際的困難。 患者5 次咽拭子或鼻拭子陰性，最終深部痰液確診。 這也提示鼻拭子的取材方法或患者上呼吸道粘膜局部的病毒載量較低都有可能影響檢測結(jié)果，導(dǎo)致反復(fù)病原學(xué)檢測呈陰性。 因此，如果能采下呼吸道標(biāo)本時，應(yīng)當(dāng)以下呼吸道標(biāo)本為主，兩次上呼吸道標(biāo)本陰性還要結(jié)合患者實際情況進(jìn)行判定。

表1 患者血常規(guī)及生化指標(biāo)變化

圖1 患者癥狀及體溫變化圖

在觀察期中，患者于隔離后第6 天有一次一過性發(fā)熱表現(xiàn)，盡管這次發(fā)熱是一過性的，但同時伴隨有全身乏力，四肢酸懶，這種癥狀與很多病毒感染疾病類似，且已經(jīng)公布的一些病例也有這種現(xiàn)象[3]。 當(dāng)回顧性分析患者的病史，應(yīng)該考慮此次癥狀和發(fā)熱很可能與新型冠狀病毒相關(guān)，此時是否為一次病毒血癥表現(xiàn)還需要進(jìn)一步證據(jù)闡明，如果這個理論成立，那么哪里是病毒的蓄積場所也會變得非常重要，根據(jù)新的研究表明，病毒的受體是ACE，而這種受體廣泛分布于人體的粘膜組織，甚至可能是膽管組織，因此有臨床報道肝臟損傷病例。 我們猜測，病毒可能通過粘膜入血后形成第一次病毒轉(zhuǎn)移，然后在體內(nèi)某臟器或組織中有潛伏的復(fù)制，病毒達(dá)到足夠量的時候，可能會釋放入血，再次選擇ACE2 更加豐富的肺臟進(jìn)行復(fù)制和損傷，這樣更加符合很多人需要較長的潛伏期的原因。 我們這個病例在嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)觀察中，空氣和食物都嚴(yán)格控制，每日房間消毒3 次，因此基本能除外其他病原體的侵入，所以更加支持存在病毒蓄水池器官或組織的假說。

圖2 患者影像圖片資料 A:1 月25 日胸部X 線，未見明顯異常；B:2 月1 日胸部X 線，左肺下野可見斑片影；C:2 月2 日胸部X 線，左肺下野斑片影較前擴(kuò)大；D:2 月2 日胸部CT 冠狀位；E:2 月2 日胸部CT 矢狀位；F:2 月2 日胸部CT 縱膈窗。 G:2 月2 日胸部CT 肺窗)

總之，本病例是目前我們所知的最詳細(xì)的一例從接觸到發(fā)病的新型冠狀病毒狀肺炎的患者，從其潛伏和發(fā)病過程中，我們認(rèn)為病原學(xué)檢測應(yīng)更加傾向于下呼吸道標(biāo)本，本疾病的難以控制可能存在蓄水池器官和組織，從而造成潛伏期較長及防控的困難。