唐夏，齊詠

(河南大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

0 引言

肺癌是指起源于肺實(shí)質(zhì)或支氣管內(nèi)的腫瘤，是威脅人類生命的最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一[1]。白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌產(chǎn)生的一種多功能、多效應(yīng)及多向性的細(xì)胞因子。在肺癌患者中，IL-6主要由腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞分泌[2,3]。白細(xì)胞介素6(IL-6)是腫瘤微環(huán)境中的核心炎癥因子之一，主要通過(guò)激活JAK / STAT3，Ras / MAPK，PI3K-PKB / Akt等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。

本文對(duì)近年來(lái)IL-6在肺癌相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，為更深入探索肺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療提供新的方向。

1 IL-6及IL-6受體

IL-6包含3個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)，即位點(diǎn)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，IL-6通過(guò)位點(diǎn)Ⅰ與IL-6受體結(jié)合蛋白α(IL-6Rα)結(jié)合，并分別通過(guò)位點(diǎn)Ⅱ和Ⅲ與糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)結(jié)合，形成復(fù)合物。

IL-6受體主要由α鏈與β鏈2條肽鏈組成。α鏈IL-6Rα有 膜 結(jié) 合 型IL-6Rα(membrane-bound form of IL-6R，mIL-6Rα)和可溶性IL-6Rα(soluble form of IL-6R，sIL-6Rα)兩種形式。sIL-6Rα是由mIL-6Rα的胞外片段被金屬蛋白酶水解后形成或者IL-6Rα的mRNA選擇性剪切產(chǎn)生。β鏈IL-6Rβ，也稱為gp130，在所有細(xì)胞普遍表達(dá)，是IL-6細(xì)胞因子超家族共有的受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。IL-6與IL-6Rα結(jié)合后才可激活gp130[4]。

2 IL-6與肺癌的發(fā)生

吸煙是患肺癌的主要危險(xiǎn)因素，尼古丁衍生物亞硝胺酮(NNK)在致肺癌作用中起著至關(guān)重要的作用。亞硝胺酮磷酸化并激活p38MAPK，后者又磷酸化并激活整合素一金屬蛋白酶17(ADAM17)?；罨腁DAM17優(yōu)先結(jié)合sIL-6R(可溶性IL-6受體)。IL-6/IL-6R復(fù)合物與gp130結(jié)合，從而激活ERK1/2MAPK，從而促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)[5]。

既往研究證實(shí)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)(長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA)缺乏編碼蛋白質(zhì)的能力，但他們廣泛參與轉(zhuǎn)錄前，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控。其中，長(zhǎng)鏈非編碼RNA LEISA(ENST 00000603468)在肺腺癌中起著致癌性RNA的作用。肺腺癌患者ELISA表達(dá)上調(diào)，通過(guò)增強(qiáng)STAT3和IL-6啟動(dòng)子之間的相互作用及IL-6的表達(dá)，進(jìn)一步激活JAK2/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖及抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[6]。

3 IL-6與肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移

IL-6在非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)組織和癌細(xì)胞系中上調(diào)。IL-6通過(guò)激活多種信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。IL-6可以通過(guò)激活STAT1/ZEB2-AS1促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展[7]。IL-6還可通過(guò)NF-κB信號(hào)途徑促進(jìn)NSCLC細(xì)胞中T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域4(TIM-4)的表達(dá)，促進(jìn)NSCLC的轉(zhuǎn)移。TIM-4敲除逆轉(zhuǎn)了IL-6在NSCLC中的作用[8]。白介素6(IL-6)還可以通過(guò)誘導(dǎo)ATM磷酸化，調(diào)節(jié)波形蛋白的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)波形蛋白介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而增加細(xì)胞的遷移[9]。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6參與的信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)節(jié)肺腫瘤的進(jìn)展。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)中的小核仁RNA宿主基因3(SNHG3)及TSLNC8在肺癌的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。小核仁RNA宿主基因3(SNHG3)是一種致癌的lncRNA，其普遍表達(dá)于真核細(xì)胞中，可在多個(gè)層面上調(diào)控基因表達(dá)，SNHG3在NSCLC患者中上調(diào)，SNHG3上調(diào)與NSCLC患者的總生存率降低有關(guān)。SNHG3沉默降低了NSCLC細(xì)胞增殖，遷移，侵襲和促進(jìn)凋亡的能力。轉(zhuǎn)錄因子E2F1通過(guò)TGF-β途徑和IL-6 / JAK2 / STAT3途徑激活了SNHG3[10]。SNHG3可以與miR-340-5p結(jié)合并降低其表達(dá)水平，而miR-340-5p可以減弱SNHG3誘導(dǎo)的NSCLC細(xì)胞腫瘤增殖和HOXA10表達(dá)，SNHG3可能通過(guò)下調(diào)miR-340-5p成為NSCLC的致癌因素[11]。同時(shí)，SNHG3通過(guò)干擾miR-216a與內(nèi)源RNA競(jìng)爭(zhēng)并增強(qiáng)ZEB1的表達(dá)。ZEB1過(guò)表達(dá)或miR-216a阻滯逆轉(zhuǎn)了SNHG3誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用[12]。TSLNC8，是染色體8p12上的腫瘤抑制長(zhǎng)鏈非編碼RNA[13]。TSLNC8在肺癌細(xì)胞系中顯著下調(diào)，TSLNC8的上調(diào)調(diào)節(jié)Beclin-1，p62，ATG14和LC3-II的蛋白水平，并通過(guò)抑制IL-6 / STAT3 /HIF-1α信號(hào)通路以時(shí)間依賴性方式顯著抑制腫瘤的增殖和遷移，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14]。TSLNC8的下調(diào)使對(duì)IL-6 / STAT3 /HIF-1α信號(hào)通路的抑制減弱，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞增殖增加，凋亡減少，促進(jìn)了肺癌的進(jìn)展。

MicroRNA(miRNA)是一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約18～22個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA分子，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是一種關(guān)鍵的RNA分子，其通過(guò)剪切信使RNA或非編碼RNA、沉默或激活轉(zhuǎn)錄、primary miRNA(pri-miRNA)加工及mRNA翻譯，調(diào)控幾乎所有細(xì)胞增殖分化、個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。MiRNA的表達(dá)譜在非小細(xì)胞肺癌中失調(diào)，在肺癌患者中，MiRNA通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6參與的信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)節(jié)肺癌的進(jìn)展。其中，miR-34c是多種癌癥的腫瘤抑制劑，與鄰近的正常組織相比，miR-34c在肺癌中表達(dá)下調(diào)，與IL-6的表達(dá)之間顯示出顯著的反比關(guān)系[15]。MiR-34c表達(dá)水平與基質(zhì)的侵襲有關(guān)，過(guò)表達(dá)的miR-34c在有效抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起著積極的作用。在化療效果差和腫瘤轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，MiR-34c表達(dá)顯著降低，減少對(duì)miR-34c/NOTCH1軸的抑制而促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移[16]。

漿細(xì)胞瘤變體易位1(PVT1)通過(guò)MicroRNA調(diào)節(jié)IL-6以及肺腫瘤的進(jìn)展。PVT1，位于人類染色體位置8q24.21，起始于著名的MYC癌基因下游約57kb，在腫瘤增殖，血管生成和人類惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。漿細(xì)胞瘤變體易位1(PVT1)已被證明在NSCLC中過(guò)度表達(dá)。敲除PVT1抑制了NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲，并且用白介素6(IL-6)處理可拮抗PVT1對(duì)A549細(xì)胞和H1299細(xì)胞的抑制作用。且在IL-6的3'-UTR中鑒定出了miR-760的結(jié)合位點(diǎn)，這說(shuō)明PVT1通過(guò)miR-760調(diào)節(jié)IL-6，從而促進(jìn)肺腫瘤的進(jìn)展[17]。

4 IL-6與肺癌的治療

肺癌的主要治療方式分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療，非手術(shù)治療包括：化學(xué)療法、放射療法、靶向治療、免疫治療及中藥等治療。本文主要探討IL-6與化學(xué)療法、靶向療法、免疫治療的關(guān)系。

4.1 靶向治療

表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EFGR-TKI)的靶向治療在非小細(xì)胞肺癌的治療中占有非常重要的地位。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種由 HER1(ErbB1)基因編碼的細(xì)胞表面受體，屬于酪氨酸激酶受體(ErbB)家族。EGFR通過(guò)使C-端上特定的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而為其他下游信號(hào)分子提供作用位點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化和遷移。抑制其活性表達(dá)可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。第一代表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)包括：吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、?？颂婺?icotinib)，但患者往往在服藥幾個(gè)月內(nèi)會(huì)產(chǎn)生耐藥性。最常見(jiàn)的機(jī)制是 第20外顯子的次級(jí) T790M(蘇氨酸替代甲硫氨酸)位點(diǎn)發(fā)生突變，除此之外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及旁路信號(hào)通路的激活也是促進(jìn)EGFR-TKI耐藥的主要機(jī)制。

在吉非替尼耐藥組中，IL-6水平升高，吉非替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡減少，阻斷STAT3可部分恢復(fù)EGFR-TKI敏感性。IL-6增加了胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF-2)以及IL-6本身的表達(dá)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)與配體IGF-1/IGF-2結(jié)合后，并通過(guò)激活STAT3的下游效應(yīng)因子以及蛋白激酶B(AKT)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致吉非替尼耐藥和腫瘤細(xì)胞的遷移[18]；CYLD是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡來(lái)平衡細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡。對(duì)吉非替尼耐藥的肺癌細(xì)胞中CYLD表達(dá)下調(diào)，通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡來(lái)平衡細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡增殖和抗凋亡增加，同時(shí)通過(guò)JAK/STA T3通路，增加IL-6分泌，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的發(fā)展，增強(qiáng)對(duì)吉非替尼的耐藥性[19]。

循環(huán)中miR-762增高與對(duì)吉非替尼的耐藥相關(guān)[20]，耐吉非替尼的NSCLC組織和細(xì)胞中miR-762的表達(dá)上調(diào)，ABR表達(dá)下調(diào)，IL-6信號(hào)可誘導(dǎo)miR-762表達(dá)上調(diào)。MiR-762上調(diào)后，腫瘤細(xì)胞活力增加，凋亡減少。同時(shí)，miR-762通過(guò)降低ABR mRNA在NSCLC細(xì)胞中的mRNA穩(wěn)定性來(lái)抑制ABR表達(dá)。ABR的表達(dá)可以改善NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[21]。在吉非替尼耐藥的EGFR突變型肺癌中，miR-206顯著下調(diào)并且與IL-6呈負(fù)相關(guān)。MiR‐206通過(guò)使IL-6誘導(dǎo)的EGFR突變吉非替尼耐藥肺癌細(xì)胞中的IL-6 / JAK1 / STAT3途徑失活，JAK1 / STAT3磷酸化減少，來(lái)恢復(fù)IL-6誘導(dǎo)的EGFR突變吉非替尼耐藥肺癌細(xì)胞的吉非替尼敏感性[22]。

4.2 化學(xué)治療或聯(lián)合靶向治療

基于鉑的聯(lián)合化療是無(wú)EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的主要治療方式。紫杉醇-卡鉑化療三周后可觀察到部分對(duì)治療有反應(yīng)的患者IL-6明顯降低，這提示IL-6可能是非小細(xì)胞肺癌患者治療反應(yīng)的潛在標(biāo)志物[23]。厄洛替尼聯(lián)合順鉑通過(guò)抑制IL-6水平和上調(diào)IL-12水平進(jìn)而抑制LLC小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[24]。

化療與靶向治療聯(lián)合使用時(shí)需注意化療與靶向用藥的先后順序。與KRAS突變及野生型肺癌患者相比，EGFR突變的患者組中，IL-6的水平最高。如果優(yōu)先用順鉑治療，則患者的IL-6水平進(jìn)一步升高，而且因?yàn)镮L-6會(huì)增加血腦屏障的通透性[25]，肺癌腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。高IL-6水平會(huì)減少EGFR-TKI的獲益，但厄洛替尼不會(huì)增加IL-6且可抑制順鉑誘導(dǎo)的IL-6分泌，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[26]，因此，順鉑和靶向藥同時(shí)使用時(shí)，可考慮優(yōu)先使用靶向藥再進(jìn)一步化療。

4.3 免疫治療

近年來(lái)，免疫療法已顯示出良好的抗腫瘤活性，特別是程序性死亡受體-1 /配體-L1(PD-1/L1)，主要通過(guò)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者隊(duì)列中，血清IL-6低的患者的客觀緩解率、疾病控制率、中位無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期中位數(shù)明顯高于IL-6高的患者，因此，基線血清IL-6水平可能是預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的療效和生存獲益的潛在生物標(biāo)志物[27,28]。

5 IL-6與肺癌的預(yù)后

IL-6與肺癌的預(yù)后息息相關(guān)，可作為肺癌預(yù)后的標(biāo)志物[29]。IL-6對(duì)NSCLC患者的總生存時(shí)間有顯著影響[30]，IL-6在NSCLC組織和癌細(xì)胞系中上調(diào)。T3-T4或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者比T1-T2或無(wú)轉(zhuǎn)移灶的NSCLC患者具有更高的IL-6水平。IL-6高表達(dá)的NSCLC患者與低表達(dá)的NSCLC患者相比，預(yù)后更差[31]。TIM-4和IL-6雙重高表達(dá)的NSCLC患者預(yù)后更差[32]。在中國(guó)非小細(xì)胞隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)IL-6 / IL-1Ra比值增加的患者的總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間也顯著降低，且這個(gè)發(fā)現(xiàn)在歐洲的高加索隊(duì)列得到了驗(yàn)證[33]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，IL-6在肺癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移、治療、預(yù)后中發(fā)揮著重要的作用，但是，我們目前對(duì)IL-6與肺癌的研究還不夠透徹、全面，且離臨床應(yīng)用還有段距離，需要更加深入的研究，以期為肺癌晚期治療及靶向耐藥的患者探尋更加有效的治療方法。