張琪，劉保國，李晨昊

（1.河北工程大學臨床醫(yī)學院，河北 邯鄲 056000；2.河北工程大學附屬醫(yī)院，河北 邯鄲056000；3.河北醫(yī)科大學，河北 邯鄲050000）

0 引言

銀屑病是一種與免疫相關的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，分布于全球，其中歐洲、澳大利亞等地發(fā)病率高達8%[1,2]。病因及發(fā)病機制尚不明確, 研究認為IL-17 和IL-23/Th17 軸在銀屑病發(fā)病機制中起到關鍵作用[1,3]。靶向治療藥物IL-17A 抑制劑已在臨床實驗中顯示出獨特的療效。本文將綜述IL-17 家族、IL-23/IL-17 軸及IL-17A 抑制劑與銀屑病的關系及治療的進展。

1 IL-17 與銀屑病

隨著銀屑病病原學的深入研究，白介素-17（Interleukin-17,IL-17）家族與銀屑病的發(fā)病密切相關，參與固有免疫及適應性免疫[4]。IL-17 家族主要由輔助型T（T-helper 17，Th17）細胞產生，也可由自然殺傷細胞、中性粒細胞等分泌[5,6]，共有IL-A～F 6 個配體及IL-RA～E 5 個相關受體[7]。其中，IL-17A 與其余配體均有同源性，因此IL-17 家族在靶細胞中可發(fā)揮相似反應，但以其特異性發(fā)揮不同甚至相反的作用[4,8-11]。

目前認為IL-17A 在銀屑病致病機制中發(fā)揮重要作用，促進角質形成細胞增殖及異常分化，并且下調分化相關分子微絲蛋白（fillagrin）破壞皮膚屏障，而且激活中性粒細胞/Th17 細胞依賴性免疫應答[12-14]。IL-17A 二聚體或與IL-17F 組成異二聚體，與相應受體結合，啟動NF-κB、MAPK 及CCAAT（胞嘧啶-胞嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶）增強子結合蛋白轉錄因子途徑，并上調趨化因子，作用于角質形成細胞，維持并加速銀屑病的炎癥反應[15-16]。IL-17A 還作用于內皮細胞、成纖維細胞、軟骨細胞及滑膜細胞，可能與銀屑病并發(fā)心血管疾病及銀屑病關節(jié)炎相關[17]。

2 IL-23/Th17 軸與銀屑病

銀屑病的發(fā)生發(fā)展與IL-23/Th17/IL-17 炎性反應軸相關。在銀屑病傳統的IL-23/Th17 軸的模式中，適應性免疫發(fā)揮著重要作用[18,19]。樹突狀細胞產生TNF、IL-12、IL-23 驅動Th1、Th17 細胞活化，與角質形成細胞、中性粒細胞、血管內皮及成纖維細胞共同作用促進銀屑病的發(fā)生發(fā)展，是始動環(huán)節(jié)，其中髓樣細胞產生的IL-23 對終末分化Th17 細胞極其重要[20-22]。

隨著研究的不斷深入，IL-23/Th17 軸逐漸豐富。首先，IL-17 可通過IL-23 非依賴途徑產生，γδ-T 細胞及自然殺傷細胞（invariant natural killer cells,iNCK）可通過CD1d 呈遞的脂類抗原（glycolipid antigens ），分泌IL-17[23-25]。其次，Th17細胞也不是IL-17 的唯一來源，肥大細胞、中性粒細胞等先天性免疫細胞分泌的IL-17 在銀屑病病皮損處發(fā)揮著重大作用[20,26-27]。T 淋巴細胞和角質形成細胞釋放IL-17、CXCL-1/2/8 等趨化因子募集中性粒細胞遷移至皮損處并誘導呼吸爆發(fā)、脫顆粒、中性粒細胞外網狀陷阱（neutrophil extracellular traps,NETs）等一系列反應，促進并維持T 細胞失衡、角質形成細胞異常分化、血管增生、自身抗原形成等病理過程[21]。其中，NETs 通過IL-17 誘導Th17 細胞釋放IL-17，這一環(huán)路在維持銀屑病病程中起決定性作用。因此認為IL-23/Th17 軸并不僅是適應性免疫為主的單一模式，而是樹突狀細胞、T 淋巴細胞及中性粒細胞等先天性及適應性免疫相互作用的網狀模式[19-21]。

3 IL-17A 拮抗劑與銀屑病

免疫機制的研究由Th1 細胞介導TNF-α 促發(fā)炎性反應進展到以IL-23/Th17 軸為核心，IL-17A 為關鍵性促炎因子，對治療有重要指導意義。目前主要包括靶向抑制TNF-α、IL-12/23 及IL-17A 三類生物制劑。其中，TNF-α 拮抗劑無應答患者對IL-17A 的反應性好；此外IL-12/23 位于Th1、Th17 通路的上游，因此IL-17A 抑制劑較其有更準確的靶向作用及更有效的安全性[28,29]。

3.1 Secukinumab

secukinumab 是一種重組的、具有高親和力的、完全人源性的免疫球蛋白G1/κ 單克隆抗體，可高選擇性中和IL-17A并阻斷其與受體的相互作用，從而抑制其下游通路，改善炎癥情況和皮膚屏障[30]。

3.1.1 療效

多項臨床試驗研究表明，Secukinumab（300mg Q1W，4W后Q4W）短期治療可快速改善中重度銀屑病的皮損，且效果優(yōu)于Etanercept (TNF-α 拮抗劑)、Ustekinumab (IL12/23 抑制劑)及安慰劑；長期治療銀屑病仍保持高效。Langley 等設立Secukinumab 300mg、150mg、Etanercept、安慰劑對照，12 周分析顯示，Secukinumab 300mg、150mg、依那西普及安慰劑PASI 75 達77.1%、67.0 %、44.0% 及4.9%。52 周各組PASI 75 變化趨勢同12 周。而且Secukinumab 300mg、150mg PASI 50 的中位時間（3.0W、3.9W）明顯低于依那普利（7.0W）[30]。1 項針對亞洲人銀屑病患者使用Secukinumab 與Ustekinumab16周誘導期后，Secukinumab 組PASI 90（78.3%）明顯高于后者（35.9%），而且前者PASI 50 的中位時間為2.8W，后者 為6.3W[31]。另2 項 相 似 研 究 顯 示， Secukinumab 治 療效果提高了治療標準，超過80% 達到PASI[32,33]。1 項關于Secukinumab 跟蹤治療長達3 年的研究顯示，治療152 周，63.8% 實現PASI 90，且約有2/3 的患者皮膚病生活指數 (Dermatology Life Quality Index，DLQI）為 0/1[34],另2 項長期治療效果觀察指標與之相似[31,35]。

3.1.2 安全性

多項研究表明，Secukinumab 誘導期治療及長期治療，安全性較為統一，有良好且持續(xù)的安全性，而且長期治療未發(fā)現新的安全信號。有效治療期內不良事件的發(fā)生率約50%，與各組觀察結果相似，無明顯差異；長期治療不良事件發(fā)生率以每100 人年計，各對照組及安慰劑組在236.1-329.7 范圍內波動。其中最常見的不良事件（發(fā)生率≥2%），主要包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、腹瀉、瘙癢、高血壓、關節(jié)痛等；而長期治療期間最常見不良事件（發(fā)生率≥5/100 人年），新入背痛、咽痛及咳嗽等癥狀[15,30,36-38]。特別關注的不良事件中，白色念珠菌感染率為1.1%（n=1173）；3 例克羅恩?。╪=3430），且2 例有既往病史[15]，而在另1 項臨床研究中，真菌感染率與之相似，均不影響銀屑病治療效果[30]；中性粒細胞減少癥的發(fā)生率為不超過1.0%，多為2 級以下（絕對中性粒細胞＜1.0 109/L）[15,30,31]。真菌感染、炎癥性腸病及中性粒細胞減少可能與IL-17A 防御機制相關[ 39]，但也有研究表明應用抑制劑前后炎癥性腸病的發(fā)生率無明顯差別[40]。多項研究顯示，Secukinumab 短期及長期治療期間罕有死亡事件發(fā)生，多因嚴重不良事件如心血管疾病、骨折、結腸癌等無相關性疾病而中止治療。

3.1.3 復發(fā)與再治療

1 項研究將Secukinumab 治療52 周獲得PASI 75 的患者進行戒斷治療，136 例患者復發(fā)（75.1%），復發(fā)定義為改善PASI 至少下降至停藥前最高值的1/2，復發(fā)中位時間為28 周，復發(fā)時平均PASI 15.6。發(fā)現復發(fā)及時再治療（300mg,Q1W,4W后Q4W），12-16 周 后，90% 患 者 恢 復PASI 75。該 研 究 認為，在中斷治療中重度斑塊型銀屑病的患者中，Secukinumab再啟動可恢復高應答水平。而且在治療期間均未檢測到抗secukinumab 抗體[41]，與已知的低免疫原型一致[16,30,34]。

3.2 Ixekizumab

Ixekizumab 是一種人源性免疫球蛋白（IgG）4 的單克隆抗體，具有高選擇性及特異性[42,43]。通過結合IL-17A，抑制其與其受體結合，作用于Th17 通路的下游，靶向快速緩解炎癥反應且有良好的耐受性[43,44]。有研究表明，Ixekizumab 改善了銀屑病患者皮損處細胞、組織學等情況，抑制了患者皮損及血清中IL-17A 誘導的銀屑病相關促炎因子（如IL-19/18、CXCL1 等）及心腦血管疾病相關基因的表達，且降低了血清中IL-17A 誘導的心血管疾病相關基因的表達[43-45]。

3.2.1 療效

Ixekizumab 推薦的維持劑量為80mg Q4W，可快速、有效改善中重度斑塊型銀屑病的臨床癥狀，且優(yōu)于Etanercept、Ustekinumab 、Guselkumab（IL-23 抑制劑）及安慰劑。同時，提高了生活質量及工作效率，長期治療具有良好的耐受性。同時開展的UNCOVER-2/3 研究（n=2570）中，治療12W，Ixekizumab（Q2W、Q4W）、Etanercept、安慰劑組PASI 75 分 別 為87.3%-89.7%、77.5%-84.5%、41.6%-53.4% 及2.4%-6.7%，有顯著差異（P＜0.0001）。而且在治療第1-2 周Ixekizumab（Q2W、Q4W）PASI 75、PASI 90 及DLQI 0/1 優(yōu)于Etanercept，且 一 直 持 續(xù) 到12 周（P＜0.05）[46]，另2 項 研究報告的結果與之一致[47,48]。而在與Ustekinumab 隨機對照的研究中，治療12 周Ixekizumab 組72.8%（n=99）獲得PASI 90，Ustekinumab 為42.2%（n=70），而且Ixekizumab 組在第2 周獲得PASI75、DLQI0/1 分別為16.2%、28.7%，優(yōu)于Ustekinumab 組（1.8%、9.6%），顯示Ixekizumab 療效更優(yōu)且起效較快[49]。另1 研究與Guselkumab 相比，Ixekizumab 顯示出更高的皮膚清除率，并明顯改善生活質量[50]。而Ixekizumab長期(52W-204W)治療觀察表明，所有功效參數均保持持續(xù)高應答水平，且在甲、頭皮、掌跖等也觀察到類似結果，此外，大多數患者癢感消失，極大提高生活質量及工作效率[51-54]。

3.2.2 安全性

安全性分析主要參數為不良事件、實驗室數據、生命體征及心電圖檢查等。其中，肝、腎功能等實驗數據、生命體征以及心電圖與治療前相比，均無明顯變化，與各對照組一致[43,46,51,55]。而不良事件的發(fā)生率約56-69.6%[46,49,50]，其中，感染最常見，多為輕中度，＜1%為重度，各治療組無明顯差異。常見的不良反應（＞4%）為鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反應、關節(jié)痛、高血壓、背痛、腹瀉等，且各組較一致，而有研究認為，Ixekizumab 注射部位反應（13%-16.2%）較Guselkumab（3%）、Ustekinumab（1.2%）常見[50,51]，但約50%的反應在1 天內消失[51]。關注的不良事件中，Ixekizumab 組念珠菌感染（1.1%，n=16）高于各對照組（0.6%，n=5），但治療有效，而中性粒細胞減少癥（3-4 級）、自殺傾向、炎癥性腸病、過敏及超敏反應均較少見（均＜3%），且各組較一致[46]。嚴重不良事件中嚴重感染、心腦血管疾病、惡性腫瘤等類型無相關趨勢及聯系，多散發(fā)，且各組無差異[46,49-53]。1 項為期4年臨床研究，顯示總體安全性與短期治療報道結果相似[46]，另3 項長期治療也表明，未發(fā)現新的安全事件，有良好的耐受性[51,53,56]。

3.2.3 復發(fā)與再治療

感染等不良事件、妊娠、失訪等情況會發(fā)生中斷治療,因此停藥后復發(fā)情況及再治療評估意義重大。1 項研究在52周時停用Ixekizumab，其中70 例（100% 獲得PASI 75、87% PASI 90）進入戒斷期（100W），87% 患者復發(fā)（定義為PASI改善≤PASI 50），復發(fā)中位時間為143 天，其中PASI 75-89（n=8）、PASI 90-99（n=20）、PASI 100（n=33）復發(fā)中位時間分別為85 天、135 天、165 天。復發(fā)后原推薦劑量再治療12 周，分別有83%、68%復發(fā)的患者重新獲得PASI 75、PASI 90；治療至100 周，療效始終維持高水平[57]。另1 項治療12周，戒斷治療60 周的研究結果與之相似[58]，所有指標結局均顯示，突然停藥后，復發(fā)率較高，誘導期內PASI 改善越高，復發(fā)間隔時間越長，復發(fā)后再治療仍可快速獲得反應并持續(xù)維持治療水平[57,58]。

3.3 Brodalumab

Brodalumab 是一種針對IL-17RA 的免疫球蛋白G2 的單克隆抗體，可中和IL-17RA，并阻斷下游信號傳遞，從而抑制免疫介導的炎癥性疾病。研究顯示，用Brodalumab 中和ILRA，銀屑病患者基因表型及表達模式發(fā)生逆轉，1 周內角質形成細胞的基因表達開始恢復，2 周可修復到非損傷水平[59]。

3.3.1 療效

多項臨床觀察顯示，Brodalumab 可快速緩解銀屑病炎性癥狀且效果持續(xù)，長期治療明顯改善生活質量。在Brodalumab 自身劑量及安慰劑對照實驗中，共納入151 例亞洲銀屑病患者，Brodalumab 210mg（Q2W）療效最佳，用藥12 周，PASI 90 分 別 為91.9%(210mg)、64.9%（140mg）、15.4%（70mg），而安慰劑組為2.6%[60]，與歐美等國家研究結果相似[61]；而以體重分層的亞組中發(fā)現，Brodalumab 210mg 與 體 重 無 關，PASI 改 善 率 幾 乎 為100%[60]。2項（AMAGINE-2/3）同時開展的研究（n=3172），治療12 周，AMAGINE-2/3 中Brodalumab 210mg、140mg、Ustekinumab 組PASI 75 分別為70%/69%、67%/52%、70%/48%（安慰劑組，8%/2%），且中位時間分別為4.1/4.1W、6.0/5.9W、8.1/8.1W；Brodalumab 均 比Ustekinumab 縮 短 了PASI 75 的 時 間；Ustekinumab 治療無效（治療16 周sPGA ≥3 或者持續(xù)4 周sPGA=2）時改為Brodalumab 210mg Q2W 治療，第52 周，超過80%達到PASI 75，超過40%獲得PASI 100[62]。而銀屑病性關節(jié)炎治療效果同樣顯著[60,63]。連續(xù)治療5 年，患者的皮損清除率、生活質量明顯改善并且效果長期存在[64]。與之相似的研究中，107 例最終完成264W 治療，超過80%的患者保持PASI 75，約2/3 的患者保持DLQI 0/1[65]，另1 項研究表明，Brodalumab 長期應用具有保持皮膚清潔的功效[66]。

3.3.2 安全性

Brodaluma 安全性主要是通過不良事件、血清學指標及免疫原性等方面評價。多項研究表明約有50%以上發(fā)生不良事件，與安慰劑組基本一致；其中常見不良事件（發(fā)生率＞5%或者＞10/100 人年）為鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、關節(jié)痛等[60,62,63,64,67]。而特別關注的不良事件中，每100 例患者每年發(fā)生白色念珠菌感染1.5-3.5 例，中心粒細胞減少癥為0.2-0.4 例，且均為輕中度，不影響銀屑病治療效果[62,67]；抑郁癥每100 例患者每年約發(fā)生1.2 例，通過評估治療12 周前后抑郁和焦慮評分（Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS），Brodalumab 抑郁評分由5.5±4.2 減少到3.5±0.2，相比于安慰劑（由5.3±3.9 變化到5.5±0.3），有明顯改善，焦慮評分改變與之一致，Brodalumab 可能會緩解抑郁及焦慮[67]。致死的不良事件發(fā)生少，且事件類型多無相關聯系，如主動脈破裂、肝硬化病史胃食管靜脈出血、自殺等[62,64,67]。血清學指標顯示，治療12 周，皮損處IL-17A/F/C、表皮Ki-67、CD3、CD8 以及真皮CD3 的表達均比治療前明顯降低（P＜0.001）；治療52 周，上述各項指標均恢復到正常皮損水平[67]。而免疫原性主要為檢測抗Brodalumab 抗體，2 項同時開展的研究，治療52W，分別于28 名患者（1.8%）、37 例（2.3%）檢測到抗抗體，但均未發(fā)生中和抗體，且未影響治療[62]，與另1 研究結果一致[63]。長期同短期治療觀察到的不良事件一致，且長期治療尚未發(fā)現新的安全警示信號[62,64,68]。

3.3.3 復發(fā)與再治療

1 項 回 顧 性 研 究 顯 示，Brodalumab 治 療3.1±1.5年（n=77），96% 達到PASI 75。突然中止治療，隨訪復發(fā)情況（復發(fā)定義為患者有再治療意愿）。3 個月內復發(fā)率78%，9個月內達100%，復發(fā)的中位時間約6.5W。復發(fā)后患者通過甲氨蝶呤等系統藥物、Ustekinumab 等其他生物制劑及局部治療等方案，30%重獲sPGA0/1（15/50）[69]。另1 研究，在戒斷階段，Brodalumab 210mg（n=167）、140mg（n=116）復發(fā)率分別達47.3%、45.7%，復發(fā)定義為治療16 周，sPGA ≥3[67]。快速復發(fā)可能與突然終止治療有關，而且目前尚無停藥策略的共識。不建議突然停止用IL-17 受體拮抗劑治療，即使在完全清除的患者中也是如此。

4 結語

以上3 種IL-17 抑制劑從病因學出發(fā)，靶向作用于關鍵因子，高效且快速發(fā)揮臨床療效，并且長期保持高效的水平，同時不良事件發(fā)生率較低，免疫原性穩(wěn)定，具有較高的臨床潛力。但也存在如突然停藥復發(fā)率較高等不足以及以中國為代表的亞洲人群大樣本研究較少等情況，需要不斷深入的研究，研制出更高效、更快速、更安全、更持久的生物制劑，不斷優(yōu)化銀屑病的治療方案。