王 靜，張榮萍，陳伯華*，殷曉芹，吉順莉，范震宇，李 妍

0 引言

胰島素自身免疫性綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是臨床上引起低血糖的少見疾病，其主要特點(diǎn)為患者未用外源性胰島素而出現(xiàn)低血糖的反復(fù)發(fā)作，血液中可檢測(cè)到顯著增高的免疫活性胰島素以及高滴度的胰島素抗體(IAA)[1]，常由含巰基藥物誘發(fā)[2]。外源性胰島素也可誘發(fā)IAS，臨床上不常見，易與其他原因?qū)е碌牡脱窍嗷煜１疚耐ㄟ^臨床藥師參與1例糖尿病患者使用門冬胰島素30注射液導(dǎo)致IAS的治療，分析患者低血糖可能的原因，提出治療方案及用藥監(jiān)護(hù)建議，為臨床安全、合理用藥及臨床藥師開展相關(guān)藥學(xué)服務(wù)工作提供參考。

1 病例介紹

患者，男，81歲，因“夜間發(fā)作性心悸、手抖、出冷汗半個(gè)月”入院?；颊?年前確診為2型糖尿病，予控制飲食及運(yùn)動(dòng)治療2年，空腹血糖控制在7～8 mmol/L。后發(fā)現(xiàn)血糖繼續(xù)升高，加用格列齊特片80 mg qd口服，自訴血糖控制尚可?；颊甙肽昵绑w檢發(fā)現(xiàn)左上肺占位，在外院行手術(shù)治療(早期腫瘤，未行化療)，出院后更改降糖方案為門冬胰島素30注射液早30 U、晚14 U皮下注射，血糖控制尚可，無(wú)低血糖反應(yīng)。半個(gè)月前，患者夜間2∶00～3∶00反復(fù)心悸、手抖、出冷汗，隨機(jī)血糖3～4 mmol/L，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)，予以減少晚餐前胰島素注射量。10 d前患者夜間被發(fā)現(xiàn)呼之不應(yīng)、全身大汗，隨機(jī)血糖2.3 mmol/L，給予靜脈葡萄糖注射后清醒，并入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予停用門冬胰島素30注射液，監(jiān)測(cè)血糖示白天血糖高，最高血糖23.0 mmol/L，但夜間仍反復(fù)有低血糖發(fā)生，隨機(jī)血糖<3.9 mmol/L，現(xiàn)為進(jìn)一步診治，收住入院?；颊邿o(wú)藥物過敏史，有高血壓病史15年，最高血壓180/100 mmHg，口服北京零號(hào)1片qd降壓，血壓控制尚可。阿司匹林腸溶片100 mg/d服用史5年，用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防。余病史無(wú)特殊，無(wú)家族性遺傳病。入院檢查：T 36.2 ℃，P 79次/min，R 19次/min，BP 150/80 mmHg，身高175 cm，體重75 kg，腰圍93 cm，BMI 22.86 kg/m2，腰高比0.53。查體無(wú)陽(yáng)性體征。胰島素(空腹)>1 000 mIU/L，C肽5.89 μg/L。糖化血紅蛋白6.2%。入院診斷：①低血糖癥；②2型糖尿??；③高血壓病3級(jí)(極高危)；④左肺原位癌術(shù)后。

患者入院后繼續(xù)停用門冬胰島素30注射液，并監(jiān)測(cè)血糖和完善相關(guān)檢查，入院第1日血糖(午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前)：12.3、8.0、12.5、12.2 mmol/L，患者午夜有手抖、出冷汗，進(jìn)食后測(cè)血糖5.2 mmol/L，第2日早餐前血糖2.7 mmol/L，胰島素/C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果：胰島素(0、30、60、90、120、150、180 min)檢測(cè)均>1 000 mIU/L，C肽(0、30、60、90、120、150、180 min)檢測(cè)分別為6.41、6.99、8.81、10.36、11.88、12.06、11.52 μg/L，血糖(0、30、60、90、120、150、180 min)檢測(cè)分別為6.71、9.30、14.40、16.80、19.10、19.30、17.20 mmol/L，抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)陰性，谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)陰性，抗胰島素抗體(IAA)陽(yáng)性。臨床藥師查閱文獻(xiàn)和資料，與臨床醫(yī)生討論后，考慮IAS，患者高齡，且門冬胰島素30注射液停用10 d后依然出現(xiàn)低血糖，臨床藥師建議加用醋酸潑尼松片10 mg bid及阿卡波糖50 mg tid治療，同時(shí)給予埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg qd預(yù)防胃黏膜損傷，臨床醫(yī)師采納建議，治療5 d后患者未再出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，白天血糖普遍升高，考慮為糖皮質(zhì)激素升血糖的作用，臨床藥師建議將醋酸潑尼松片減量為10 mg qd服用，另加用二甲雙胍緩釋片0.5 g qd治療。患者血糖控制良好，空腹血糖波動(dòng)在6.6～8.7 mmol/L，餐后血糖控制在6.9～10.9 mmol/L，予以出院，出院后2個(gè)月內(nèi)潑尼松逐漸減量直至停用。藥師定期隨訪，患者未再出現(xiàn)低血糖。

2 分析

2.1 患者發(fā)生低血糖的原因分析 對(duì)于接受藥物治療的糖尿病患者，血糖水平≤3.9 mmol/L可診斷為低血糖[3]?；颊叽_診糖尿病5年，運(yùn)動(dòng)飲食控制后起始口服降糖藥物治療，血糖控制平穩(wěn)。半年前更換為門冬胰島素30注射液皮下注射，半個(gè)月前出現(xiàn)反復(fù)頻發(fā)夜間低血糖，臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)，結(jié)合患者具體情況進(jìn)行分析。

2.1.1 排除可能因素 患者否認(rèn)近期在飲食和運(yùn)動(dòng)上有改變，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查除外胰島素瘤、胰外腫瘤、腎上腺皮質(zhì)功能減退以及肝臟病變引起的低血糖。查風(fēng)濕病相關(guān)指標(biāo)陰性，排除其他免疫性疾病導(dǎo)致的低血糖。臨床藥師仔細(xì)詢問患者的用藥史，患者未使用過可引起低血糖的藥物如ACEI類藥物、甲巰咪唑、左氧氟沙星、β受體阻滯劑等。而患者有使用過門冬胰島素30注射液，減量和停藥后反復(fù)低血糖的癥狀仍未改善，考慮該患者低血糖的發(fā)生可能由門冬胰島素30介導(dǎo)的IAS所致。

2.1.2 外源性胰島素誘導(dǎo)的IAS的特點(diǎn)分析 外源性胰島素誘導(dǎo)的IAS近年來(lái)也有所報(bào)道[4-5]，其與經(jīng)典的IAS“未應(yīng)用過外源性胰島素”有所區(qū)別，其診斷無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者提出，如果存在以下臨床癥狀可考慮為外源性胰島素誘導(dǎo)的IAS[6]：使用外源性胰島素或胰島素類似物；出現(xiàn)自發(fā)性夜間及餐后晚期低血糖發(fā)作；血中高濃度的免疫活性的胰島素；出現(xiàn)胰島素與C肽分離的現(xiàn)象；同時(shí)存在高滴度的IAA。該患者在使用門冬胰島素30注射液之前未發(fā)生過低血糖，使用胰島素后出現(xiàn)低血糖，故低血糖的發(fā)生與使用門冬胰島素30注射液有時(shí)間相關(guān)性。Dailey等[7]報(bào)道，外源性胰島素誘導(dǎo)的自身免疫性低血糖多發(fā)生在應(yīng)用胰島素后1個(gè)月～15年不等，該患者使用門冬胰島素30注射液6個(gè)月后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的夜間低血糖，符合外源性胰島素誘導(dǎo)的自身免疫性低血糖的發(fā)生特點(diǎn)；門冬胰島素30注射液減量和停用10 d后，患者低血糖發(fā)作無(wú)明顯改善，難以用胰島素過量致低血糖進(jìn)行解釋；患者在停用胰島素10 d后，檢測(cè)到高滴度的免疫活性胰島素(>1 000 mIU/L)，C肽稍有升高(提示所測(cè)胰島素可能是內(nèi)源性的)，但與胰島素濃度升高的幅度相差甚遠(yuǎn)，出現(xiàn)胰島素與C肽明顯分離的現(xiàn)象；患者IAA陽(yáng)性。綜合以上分析，考慮患者為外源性胰島素誘導(dǎo)的IAS。注射外源性胰島素的患者可出現(xiàn)胰島素自身抗體復(fù)合物，出現(xiàn)低血糖反復(fù)發(fā)作，可能與胰島素抗體和胰島素大量可逆性結(jié)合及解離有關(guān)[5,8-9]。

2.2 外源性胰島素誘導(dǎo)的自身免疫綜合征治療與監(jiān)護(hù) 臨床藥師除了協(xié)助醫(yī)生明確低血糖的原因外，在治療上也給出了建議：核心是糾正低血糖，消除IAA[10]。①首先停用誘發(fā)藥物，飲食上少量多餐，大部分患者停藥后可自行緩解。緩解較為困難或病情嚴(yán)重者，可加用少量的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，必要時(shí)需血漿置換[11]。激素一般選擇潑尼松片10～30 mg/d起始治療，總療程2～12周，IAA抗體在半年內(nèi)基本可消失[12]。該患者停用門冬胰島素30注射液10 d后低血糖未好轉(zhuǎn)，且患者高齡，排除禁忌后給予潑尼松片10 mg bid口服，關(guān)注血壓(患者入院使用的是北京零號(hào)1片降壓，建議換用糖尿病患者首選降壓藥ACEI或ARB類且分子結(jié)構(gòu)中不含巰基的降壓藥物，該患者選用貝那普利，血壓控制于125～141/75～90 mmHg)。該患者是否需要加用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜損傷，建議可根據(jù)導(dǎo)致胃潰瘍的危險(xiǎn)因素來(lái)判定[13]，患者年齡≥65歲，使用阿司匹林抗血小板聚集，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，鑒于這3項(xiàng)高危因素，臨床藥師建議可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑。②阿卡波糖可減少碳水化合物的降解和吸收，從而減少進(jìn)食刺激的胰島素大量分泌，可用于糖尿病合并IAS的患者，降低餐后高胰島素血癥的發(fā)生，有利于改善和緩解餐后晚期低血糖的發(fā)作[14]，相較于單獨(dú)飲食控制或者使用糖皮質(zhì)激素者，更少出現(xiàn)血糖波動(dòng)[15]。臨床藥師建議使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)加用阿卡波糖，根據(jù)患者血糖水平調(diào)整劑量。糖皮質(zhì)激素一般在低血糖發(fā)作消失或IAA滴度下降開始減量。該患者使用潑尼松及阿卡波糖治療5 d后無(wú)低血糖發(fā)作，臨床藥師提醒醫(yī)師潑尼松可以開始減量，但注意緩慢減量，同時(shí)加強(qiáng)患者血糖的監(jiān)測(cè)。③二甲雙胍是糖尿病患者控制血糖的一線用藥[3]，當(dāng)?shù)脱羌m正后，可控制患者白天血糖的升高以及抵抗糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的血糖升高。雖然二甲雙胍在使用上沒有具體年齡限制，但對(duì)于65歲以上的患者需定期監(jiān)測(cè)腎功能。患者未使用過二甲雙胍，從小劑量0.5 g qd開始，逐漸加量。

治療12 d后患者空腹和餐后血糖控制良好，未再發(fā)生低血糖，予以出院，出院后繼續(xù)口服潑尼松阿卡波糖、二甲雙胍緩釋片治療。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育，特別是糖皮質(zhì)激素的使用，應(yīng)緩慢減量，不可突然停藥，以免再次出現(xiàn)低血糖。出院后進(jìn)行隨訪，在糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停用過程中，降糖藥物也隨之調(diào)整，監(jiān)測(cè)患者空腹及餐后血糖均小于10 mmol/L，且無(wú)夜間低血糖癥。1個(gè)月后復(fù)查空腹胰島素值為514 mIU/L，2個(gè)月后血清IAA轉(zhuǎn)陰。

3 小結(jié)與體會(huì)

外源性胰島素導(dǎo)致的IAS是引起低血糖的重要原因，因臨床中少見，所以容易被忽視。臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)中的一員，通過詢問用藥史，協(xié)助醫(yī)師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合病程，幫助醫(yī)生找出患者低血糖的原因，建議及時(shí)檢測(cè)IAA。對(duì)于外源性胰島素導(dǎo)致的自身免疫性低血糖的治療藥物以及療程，臨床藥師考慮到患者的實(shí)際情況，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與醫(yī)師溝通，給出了治療建議，同時(shí)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，最終患者血糖平穩(wěn)，未再出現(xiàn)過低血糖。告知患者以后避免服用可能引起IAS的含巰基類藥物(如α-硫辛酸、卡托普利等)和某些非巰基化合物(如類固醇、α-干擾素)[16]。作為臨床藥師，在實(shí)際臨床工作中要善于從藥學(xué)角度去挖掘和發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)與醫(yī)生溝通，為患者制定合理的個(gè)體化治療方案，確保患者用藥安全。