王玉梅，繆巍

(1.青海大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

0 引言

胃癌目前仍是高危惡性疾病，相關(guān)調(diào)查表明胃癌發(fā)病率有所降低，根據(jù)2018 年全球癌癥調(diào)查研究表明胃癌發(fā)病率為5.7%，死亡率為8.2%，分別排第5 位和第3 位[4]。近些年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展、相關(guān)檢查方式的完善，早期胃癌的檢出率有上升趨勢[5]，但大多數(shù)患者缺乏早診斷的概念，確診時大多已處于進(jìn)展期。隨著個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的影響，對胃癌患者尤其是進(jìn)展期胃癌患者，不再是傳統(tǒng)的單純手術(shù)治療，而變成了新輔助治療、手術(shù)治療和術(shù)后輔助治療相結(jié)合的多學(xué)科共同參與的綜合治療模式[6]。進(jìn)展期胃癌的治療目前仍是以手術(shù)為主的綜合性治療，但仍有很多晚期胃癌患者無法行根治性切除手術(shù)，生存期短，并發(fā)癥多，總體預(yù)后差。大樣本數(shù)據(jù)顯示，中國Ⅲ期胃癌患者的5 年總生存率僅為18.9%～44.4%，總體預(yù)后不佳[7]。隨著越來越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)術(shù)前化療的生存益處，多種多樣優(yōu)化的讓患者受益更多傷害更小的化療方案被實(shí)驗(yàn)證實(shí)并應(yīng)用于臨床，術(shù)前新輔助化療被臨床醫(yī)師普遍接受[8,9]。研究表明新輔助化療有助于縮小瘤體，控制甚至消除微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)切除率，改善患者術(shù)后生存率、術(shù)后生存質(zhì)量[10,11]，給失去手術(shù)機(jī)會或僅能行姑息性切除手術(shù)的III、IV 期胃癌患者帶來希望。

1 新輔助化療的概念

新輔助化療是指對惡性腫瘤進(jìn)行局部手術(shù)或放療前應(yīng)用的全身性化療，也稱術(shù)前化療或早期化療。最早在1982 年Frei[12]首次提出了新輔助化療的概念，并應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的治療且取得了較好的療效。在1989 年Wilke 等[13]首次將新輔助化療運(yùn)用于治療胃癌患者，結(jié)果取得了初步的臨床療效和預(yù)后效果，腫瘤達(dá)到臨床降期目的，使胃癌根治性切除和淋巴結(jié)清掃手術(shù)獲得成功。新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)有：①有效減輕患者身體上的惡性腫瘤伴隨癥狀及精神和心理方面的不適反應(yīng)；②縮小瘤體及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)、降低臨床(TNM)病期，為進(jìn)展期胃癌患者提高手術(shù)切除率，最大保留正常組織；③新輔助化療使腫瘤細(xì)胞活力降低，延緩腫瘤進(jìn)展，減少術(shù)中轉(zhuǎn)移及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，防止術(shù)后復(fù)發(fā)[14]；④提高遠(yuǎn)期生存率，控制甚至消滅術(shù)前存在的微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性；⑤根據(jù)化療藥物對腫瘤的敏感性及有效的療效評估，為術(shù)后輔助化療提供有效化療方案提供依據(jù)，提高術(shù)后遠(yuǎn)期療效。

2 新輔助化療的理論基礎(chǔ)

腫瘤化療是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用。根據(jù)Skiper 的一級動力學(xué)理論：給予一定量的抗腫瘤藥并不是殺傷固定的腫瘤細(xì)胞數(shù)，只能消滅癌細(xì)胞一定的百分率。以其為依據(jù)，術(shù)前化療可以在患者可耐受范圍內(nèi)給予充分劑量的抗癌藥。增殖率是指腫瘤細(xì)胞中增殖細(xì)胞所占的比率。早期癌瘤體小，腫瘤細(xì)胞少，增值率大，倍增時間短，對細(xì)胞周期特異性藥物敏感性相對較強(qiáng)；而晚期癌瘤體較大，腫瘤細(xì)胞總數(shù)增多，細(xì)胞增值率減小，倍增時間延長，對細(xì)胞周期特異性藥物敏感性降低；故中晚期癌癥患者術(shù)前使用大劑量的細(xì)胞周期非特異性藥物，則可能使腫瘤細(xì)胞體積縮小增值率增大，從而對細(xì)胞周期特異性藥物敏感性增強(qiáng)。在切除腫瘤原發(fā)病灶前，給予化療藥物治療微小癌灶有較強(qiáng)的敏感性，療效好，同時對原發(fā)病灶也同樣有殺傷作用，達(dá)到縮小瘤體、臨床降期。有相關(guān)動物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤切除術(shù)后能誘導(dǎo)促癌細(xì)胞生長誘導(dǎo)因子生長，導(dǎo)致處于休眠狀態(tài)的微小轉(zhuǎn)移灶生長誘導(dǎo)患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)形成具有抗化療藥物特性的新生癌細(xì)胞使病情惡化。理論上，早期腫瘤耐藥細(xì)胞株少，給予化療藥物可減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而抑制此類刺激因子的生長，延緩腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 進(jìn)展期胃癌新輔助化療

3.1 胃癌新輔助化療方案

新輔助化療又稱術(shù)前化療，目前常用的胃癌新輔助化療方案有：SOX 方案( 奧沙利鉑+ 替吉奧，21 天為1 周期)；XELOX 方案(奧沙利鉑+卡培他濱，21 天為1 周期)；FLOT方案(多西他賽+奧沙利鉑+四氫葉酸+5-氟尿嘧啶，14 天為1 周期)；FLOFOX 方案(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/四氫葉酸，14 天為1 周期)；PSOX 方案(紫杉醇+奧沙利鉑+替吉奧，21 天為1 周期)；PF 方案(順鉑+5-氟尿嘧啶,21 天為1 周期)；DOF 方案(多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶，21 天為1 周期)等等。

SOX 方案作為Ⅱa 級推薦在2017 版中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌指南中被推薦用于新輔助治療，且已被證實(shí)在胃癌輔助化療中是安全有效的[15,16]。日本一項(xiàng)研究JCOG0405 結(jié)果表明：進(jìn)展期胃癌患者具有廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)前進(jìn)行2-3 周期的替吉奧+順鉑方案化療后，行胃癌D2 根治性切除術(shù)，R0切除率為88%，3 年和5 年生產(chǎn)率分別是58.8%、52.8%[17]。此外，我國開展了關(guān)于FOLFOX、XELOX 等化療方案的臨床研究，目前相關(guān)方案已被列入中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南推薦[18]。CLASSIC 等[19]對XELOX 方案作為胃癌術(shù)后輔助化療方案對患者的安全性和有效性分析，部分術(shù)后患者化療耐受性較差，影響術(shù)后輔助化療的效果。進(jìn)一步的NEO-CLASSIC 研究[20]對局部進(jìn)展期胃癌患者使用XELOX 方案化療術(shù)前術(shù)后各4 周期，結(jié)果表明R0 切除率可達(dá)83.3%；雖然客觀緩解率未達(dá)到預(yù)期值，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于FLOT4 研究，但術(shù)前應(yīng)用XELOX 化療方案對患者有更好的化療耐受性[21]。FLOT4-AIO 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)用多西他賽在內(nèi)的新輔助化療方案可有效提高病理緩解率[22]。隨著時代發(fā)展，可供選擇的胃癌新輔助化療方案逐漸增多，各方案對不同的個體有不同的療效，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 胃癌新輔助化療的化療周期選擇

新輔助化療可縮小瘤體，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，為局部進(jìn)展期胃癌患者創(chuàng)造更好的手術(shù)機(jī)會，提高手術(shù)切除率，而合適的手術(shù)時機(jī)就顯得尤為重要。療程過長可能會耽誤最佳手術(shù)時機(jī)甚至病期變化發(fā)生進(jìn)展，而療程過短又無法達(dá)到預(yù)期的降期效果。Yoshikawa 等[23]研究發(fā)現(xiàn)4 個周期的新輔助化療后，10%的患者達(dá)到了完全緩解，而與具體化療方案無關(guān)，SC 方案和PC 方案2 個周期和4 個周期的3 年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(PC 方案：62% vs 67%，SC 方案：67% vs 55%)，該研究者們認(rèn)為2 個周期的SC 方案使患者獲益更多。Aoyama 等[24]的研究結(jié)果同樣不推薦4 個周期的化療療程，4 個周期術(shù)前化療對患者的腫瘤緩解并不占優(yōu)勢，且由于化療藥物對機(jī)體的損害作用，導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)不良。目前，臨床上對新輔助化療療程尚無一定的標(biāo)準(zhǔn)，但推薦的化療療程多為2-4 個周期。

3.3 胃癌新輔助化療后的療效評價

對局部進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前行新輔助化療2 周期后行化療后評估，新輔助化療后評估至關(guān)重要，它可以指導(dǎo)胃癌患者后續(xù)選擇的治療方案，繼續(xù)化療或放療、靶向治療或手術(shù)治療。目前，臨床評價化療后療效主要以增強(qiáng)CT 為依據(jù)的實(shí)體瘤療效評估RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，但胃腸道是空腔臟器，腫瘤可隨胃形態(tài)的改變而改變，不同狀態(tài)下CT 所顯示的腫瘤形態(tài)不同，所測腫瘤厚度不同，無法準(zhǔn)確反映相應(yīng)的腫瘤病理學(xué)反應(yīng)改變[25]，且CT 同樣無法準(zhǔn)確區(qū)分淋巴結(jié)腫大是炎癥反應(yīng)還是腫瘤轉(zhuǎn)移，存在假陽性情況。超聲內(nèi)鏡可以直觀胃腫瘤的浸潤深度[26]，超聲內(nèi)鏡可以較準(zhǔn)確評價T 分期，可通過超聲引導(dǎo)下穿刺淋巴結(jié)做病理學(xué)診斷評價N 分期，但是遠(yuǎn)處腫大的淋巴結(jié)仍無法確定是否是轉(zhuǎn)移灶。Tahara 等[27]研究發(fā)現(xiàn)以內(nèi)鏡檢查作為療效評價手段預(yù)測新輔助化療后胃癌患者的生存率和無進(jìn)展生存比CT 更有效，該研究納入192 例行新輔助化療的胃癌患者，均接受2 周期的化療后行CT 及內(nèi)鏡檢查，經(jīng)分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡評估緩解與總生存率和無病生存率有更強(qiáng)的相關(guān)性。CT 檢查灌注成像：有研究表明化療前后腫瘤組織血流灌注成像顯示的血流量和表面通透性值與新輔助化療后腫瘤縮小密切相關(guān)，新輔助化療對血流量和表面通透性值高的病人更有效[28]。有關(guān)超聲雙重造影檢查研究發(fā)現(xiàn)：新輔助化療后反應(yīng)組的峰值強(qiáng)度(PI)與增強(qiáng)強(qiáng)度(EI)值比無反應(yīng)組下降明顯，PI、EI 值可作為評價化療療效的重要參考指標(biāo)。根據(jù)化療前后腫瘤組織血流灌注成像研究發(fā)現(xiàn)ΔEI/EI變化率與病理反應(yīng)程度相關(guān)性最好[29,30]。雙能量CT 三物質(zhì)分離技術(shù)能獲得可定量分析的碘圖，不僅可了解到病灶對碘的攝取和分布情況，還可以反映腫瘤的血供及血管分布情況，2015 年有一小樣本研究發(fā)現(xiàn)雙能量CT 測得病灶攝取的碘濃度值與術(shù)后病理衰退相關(guān)，對胃癌新輔助化療療效評估上比傳統(tǒng)方法更有意義[31]。Giganti 等[32]發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像(DW-MRI)檢查測得的表觀彌散系數(shù)(ADC)≤1.5×10-3mm2/s 與胃癌病人化療后預(yù)后密切相關(guān)，其可以作為評估新輔助化療患者腫瘤侵襲性的獨(dú)立預(yù)后因素。由于PET-CT 檢查能提供詳盡的病灶功能與代謝等分子信息，Schneider 等[33]研究發(fā)現(xiàn)PET-CT 檢查能檢測到化療對腫瘤無反應(yīng)，并指導(dǎo)病人行手術(shù)切除或其他治療。Giganti、Park 等[34,35]研究發(fā)現(xiàn)18FDG-PET-CT 檢查可以評估胃癌患者對新輔助化療的反應(yīng)，但也有相關(guān)研究[36]顯示標(biāo)準(zhǔn)化攝取值變化率與病理退縮間無相關(guān)性，且此評估方法要求較高，更多患者無法行PETCT 檢查或無明顯效果。目前，有相關(guān)研究表明測量胃腫瘤體積可以評價新輔助化療后療效評價，其與術(shù)后病理學(xué)改變相關(guān)性也更強(qiáng)，但如何方便獲得準(zhǔn)確、可信的原發(fā)病灶的體積仍是難題。新輔助化療療效評價仍未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前多采用的是recist 實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)，而胃癌是不規(guī)則的，并非圓形或橢圓形，甚至表面是凹凸不平的。如何有效地利用新科技技術(shù)建立實(shí)用的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)胃癌患者下一步的治療能達(dá)到最有效的結(jié)果，是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是胃腫瘤相關(guān)工作中一直觀望的焦點(diǎn)。

4 小結(jié)

30 多年對新輔助化療的深入研究，對于局部進(jìn)展期胃癌行新輔助化療能使進(jìn)展期胃癌患者受益，其提高了進(jìn)展期胃癌患者根治性手術(shù)切除率，有效延緩胃癌患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量，甚至殺滅腫瘤細(xì)胞。但是新輔助化療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)尚存在局限性，臨床上使用傳統(tǒng)影像評價標(biāo)準(zhǔn)并不合適。新興的各種檢查方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，在胃癌新輔助化療后療效評估上仍需進(jìn)一步研究。目前，迫切需要一種可信、可行、可重復(fù)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)以指導(dǎo)新輔助化療后下一步治療方案，能快速并準(zhǔn)確確定介入手術(shù)時間節(jié)點(diǎn)，使患者能獲得最大益處。