蔣京辰 李梅珊 朱廷春

【摘 要】 鉤藤是廣西壯族自治區(qū)在2021年確定的31種區(qū)域特色中藥材之一，其具有降壓、抗心律失常、抗腦缺血、鎮(zhèn)靜、抗血栓、抗腫瘤等多種藥理作用。鉤藤具有神經(jīng)毒性和肝毒性。文章就鉤藤化學(xué)成分及其藥理作用、毒性作用及其在整體動(dòng)物上的毒性表現(xiàn)和毒性作用機(jī)制做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 鉤藤;毒性;神經(jīng)毒性;肝毒性

【中圖分類號(hào)】R285.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2021）22-0074-05

Modern Research Progress of Uncaria Rhynchophylla

JIANG Jingchen1 LI Meishan1 ZHU Yanchun2*

1.State Key Laboratory for Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources， Collaborative Innovation Center for

Guangxi Ethnic Medicine， School of Chemistry and Pharmaceutical Sciences， Guangxi Normal University， Guilin 541004，China

2.College of Chemistry， Chemical Engineering and Materials， Handan University，Hebei Key Laboratory of Heterocyclic Compounds， Handan 056005， China

Abstract：Uncaria rhynchophylla was one of 31 regional characteristic traditional Chinese medicinal materials which recommended by Guangxi Province at 2021. The pharmacology action of? included depressurization， antiarrhythmic， against cerebral ischemia， sedative， antithrombus， and anti-cancer. Meanwhile， the toxicology of hepatotoxicity and neurovirulence Uncaria rhynchophylla had been reported. This review summarizes the research progress of chemical components， pharmacology， toxicology and potential mechanism of? Uncaria rhynchophylla.

Keywords：Uncaria Rhynchophylla; Toxicology Effect; Neurovirulence; Hepatotoxicity

鉤藤（Uncaria rhynchophylla）原名“釣藤”，為茜草科植物鉤藤Uncaria rhynchophylla（Miq.）Miq.ex Havil、大葉鉤藤Uncaria macrophylla Wall.、毛鉤藤Uncaria hirsuta Havil.、華鉤藤Uncaria sinensis（Oliv.） Havil.或無(wú)柄果鉤藤Uncaria sessilifructus Roxb.的干燥帶鉤莖枝?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》記載其具有息風(fēng)定驚，清熱平肝之功效。常用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、驚癇抽搐、高熱驚厥、感冒夾驚、小兒驚啼、妊娠子癇、頭痛眩暈[1]，其形態(tài)及常用藥用部位見下圖1和圖2[2]。

鉤藤屬植物在我國(guó)有10～14種，而鉤藤的植物資源分布在福建、江西、廣東、廣西、湖南、湖北、貴州、云南、浙江、四川和安徽等[3-4]，詳見下表1[5]。《本草綱目》曰：“古方多用皮，后世多用鉤，取其力銳爾?！薄侗静輩R言》云：“鉤藤，久煎無(wú)力，他藥煎熟十余沸，投入即起，頗得力也。去梗純用嫩鉤，功力十倍?！盵6]《廣西本草選編》記載用鉤藤全株5錢至1兩，水煎服，治療感冒風(fēng)熱，高燒抽搐，高血壓，頭暈，頭痛，目眩。用全株1斤水煎代茶飲，可解斷腸草中毒[7]。

此外，在中醫(yī)治療當(dāng)中，鉤藤常與天麻做為藥對(duì)。如中醫(yī)天麻鉤藤飲方組出自《雜病證治新義》，該方具補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽(yáng)以及清熱活血等作用，天麻鉤藤飲方是當(dāng)前中醫(yī)治療高血壓病的一張經(jīng)典代表方[8]。而國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于天麻鉤藤飲方的研究大多停留在臨床患者或者實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的臨床療效觀察統(tǒng)計(jì)上[9-10]，對(duì)于鉤藤毒性成分的毒性作用在經(jīng)典方中所表現(xiàn)出來(lái)的不良反應(yīng)，以及是否成劑量相關(guān)性，鮮有文獻(xiàn)發(fā)表。本文就鉤藤化學(xué)成分及其藥理作用、毒性作用及其在整體動(dòng)物上的毒性表現(xiàn)和毒性作用機(jī)制做一綜述。

1 鉤藤化學(xué)成分及其藥理作用

1.1 鉤藤化學(xué)成分 近年來(lái)，對(duì)鉤藤的主要藥效/毒效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究[11-12]表明，其主要成分含生物堿類、黃酮類、萜類、酯類以及其它成分（如胡蘿卜苷，β-谷甾醇，α-香樹素乙酸酯，對(duì)羥基肉桂酸甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯，烏蘇酸，東莨菪素，咖啡酸、地榆素，食子酰原矢車菊素， 玄參苷等多種成分）。

研究[13-14]表明，生物堿類物質(zhì)（吲哚類），特別是鉤藤堿（ Rhynchophylline） 和異鉤藤（ Isorhynchophylline） ，是鉤藤的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)。其中，鉤藤堿占鉤藤總堿28.9%，異鉤藤堿占鉤藤總堿14.7%，二者合占在鉤藤總堿的40%以上。此外，辛文波等[15]從鉤藤和毛鉤藤葉中分離出毛鉤藤堿、去氫毛鉤藤堿、異去氫鉤藤堿、柯諾新、喜果苷、卡丹賓堿、二氫卡丹賓堿、帽柱木菲堿以及臺(tái)鉤藤堿A和B等;鄭嘉寧等[16]從大葉鉤藤中分離得到柯諾辛堿、柯諾辛堿B等6 種生物堿。

1.2 鉤藤藥理作用 研究[17]表明，鉤藤具有降壓作用。鉤藤總堿、鉤藤堿、異鉤藤堿均有較明顯的降壓作用，但其中鉤藤堿降壓強(qiáng)度略低于異鉤藤堿，其降壓特點(diǎn)是先降壓，然后快速升壓，然后持續(xù)下降。黃樊南等[18]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿具擴(kuò)張小血管功能且能拮抗激動(dòng)劑導(dǎo)致的血管收縮。Zhang等[19]使用大鼠離體動(dòng)脈血管模型，發(fā)現(xiàn)鉤藤堿和異鉤藤堿能顯著擴(kuò)張大鼠離體動(dòng)脈血管，同時(shí)對(duì)于KCL誘導(dǎo)的動(dòng)脈血管收縮的拮抗作用，鉤藤堿和異鉤藤堿具有相近的抑制作用。此外，在中醫(yī)臨床治療頑固性高血壓（Resistant or Refractory hypertension， RH）中，鉤藤多是和其它中藥關(guān)聯(lián)用藥[20]。劉大勝等[21]對(duì)文獻(xiàn)中的中藥多藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析（設(shè)定最小支持度為0.05，最小置信區(qū)間為0.1，最小提升度為1），得到RH中藥用藥關(guān)聯(lián)圖如圖3，其結(jié)果表明牛膝、鉤藤、茯苓等與其它藥物之間關(guān)聯(lián)度較高。

另外，鉤藤具有鎮(zhèn)靜和抗癲癇作用。Hsieh等[22]研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤生物堿類成分（如鉤藤堿和異鉤藤堿）能抑制大鼠的中樞神經(jīng)多巴胺（DA），從而提高其高香草酸（HVA）和3，4-二羥苯乙酸（DOPAC）水平，進(jìn)而抑制運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。鉤藤堿和異鉤藤堿能顯著抑制神經(jīng)突觸傳遞，在大鼠致癇模型中能表現(xiàn)出明顯的抗癲癇作用。鉤藤堿具有抗血小板聚集和抗血栓作用。陳長(zhǎng)勛等[23]在大鼠靜脈注射鉤藤堿10～20 mg/kg，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制花生四烯酸（AA）、膠原和腺苷二磷酸鈉鹽（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集;鉤藤堿還能明顯降低ADP或膠原合并腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠模型肺血栓死亡率。此外，鉤藤還具有抗腫瘤活性。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)，鉤藤總堿可逆轉(zhuǎn)口腔上皮多藥耐藥癌細(xì)胞KBv200對(duì)長(zhǎng)春新堿的耐藥性;Muhammad等[25]表明，麗葉堿（Uncarine D）對(duì)腫瘤細(xì)胞如SK-MEL，KB，BT-549以及SK-OV-3具有細(xì)胞毒性;翅果定堿（Uncarine C）對(duì)卵巢癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。鉤藤還具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、利尿等其它藥理作用[26]。

2 鉤藤的毒性作用

2.1 鉤藤?gòu)?fù)方制劑及其其它劑型的毒性作用 劉麗春等[27]以復(fù)方杜仲片（主要成分是杜仲和鉤藤）進(jìn)行急性毒性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠對(duì)復(fù)方杜仲片灌胃給藥的最大耐受量為35.6 g/kg，約為臨床劑量的200倍且未見主要臟器組織有異常;大鼠對(duì)臨床劑量的60倍為高劑量組連續(xù)給藥14 d可見總膽紅素和總膽固醇有下降，停藥15 d后恢復(fù)在正常值范圍。復(fù)方杜仲片的配伍減毒方面，陳有軍等[28]以水解酪蛋白粉配伍復(fù)方杜仲片進(jìn)行小鼠最大給藥體積灌胃的14 d急毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明兩者配伍的急毒組與對(duì)照組無(wú)顯著差異。此外，王盟等[29-30]以鉤藤總堿為主要成分研制的鉤藤總堿緩釋滴丸，進(jìn)行小鼠14 d急毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鉤藤總堿緩釋滴丸的LD50=1900.7 mg/kg，95%的可信區(qū)間為1651.8～2167.9 mg/kg;然后進(jìn)一步進(jìn)行大鼠連續(xù)給藥12周停藥2周的長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果為80 mg/kg的高劑量組大鼠可見ALT，AST和ALP升高，肝臟臟體比升高，鏡下可見肝臟部分出現(xiàn)變性和灶狀壞死，提示長(zhǎng)期給藥可產(chǎn)生肝毒性。此外，王盟等[31]利用納米技術(shù)以鉤藤堿為主要成分制成鉤藤堿固體脂質(zhì)納米粒，其急毒實(shí)驗(yàn)表明鉤藤堿固體脂質(zhì)納米粒的LD50=2125.5 mg/kg，95%的可信區(qū)間為2019.2～2231.6 mg/kg;大鼠連續(xù)給藥12周的長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)表明鉤藤堿固體脂質(zhì)納米粒各劑量組大鼠均無(wú)明顯異常。張密等[32]將半夏生物總堿和鉤藤生物總堿按照1∶4，1∶1和4∶13個(gè)配比分別進(jìn)行小鼠急毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述3個(gè)配比的LD60=2.304 mg/kg，LD40=2.304 mg/kg和LD50=3.888 mg/kg，表明其中4∶1配比的減毒作用明確。

2.2 鉤藤單體及其化學(xué)成分的毒性作用 鉤藤的生物堿類物質(zhì)是其主要的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)。王盟等[29]進(jìn)行小鼠口服灌胃鉤藤總堿的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠灌胃鉤藤總堿的LD50為649.85 mg/kg，95%置信區(qū)間為549.45～768.59 mg/kg。吳二兵等[33]發(fā)現(xiàn)，小鼠灌胃鉤藤總堿的LD50=（630.9±118.1）mg/kg，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒性表現(xiàn)為活動(dòng)減少，全身軟弱無(wú)力，耗食量降低，藥后約24 h恢復(fù)正常。劉遂庫(kù)[34]對(duì)小鼠腹腔注射和皮下注射鉤藤堿的LD50分別是162.3 mg/kg和165 mg/kg， 同時(shí)靜脈注射的LD50為105 mg/kg。另外，異鉤藤堿和毛鉤藤堿對(duì)小鼠腹腔注射的LD50分別是217 mg/kg和110 mg/kg;對(duì)小鼠靜脈注射的LD50分別為80 mg/kg和35 mg/kg[34-35]。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于鉤藤生物堿的毒性作用的機(jī)制研究涉及較少，目前研究表明，鉤藤總堿的毒性作用機(jī)制涉及肝臟系統(tǒng)。姜慶城[36]在大鼠連續(xù)口服灌胃12周的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，分別設(shè)定鉤藤總堿水溶液的低中高劑量為2.5 mg/kg，10 mg/kg和15 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鉤藤總堿各劑量組的肝功指標(biāo)ALT，AST水平均高于對(duì)照組且呈劑量相關(guān)性，表明鉤藤總堿對(duì)大鼠肝臟具有一定損傷作用。王曉聰?shù)萚37]進(jìn)行大鼠連續(xù)口服灌胃鉤藤總堿（低中高劑量分別3.5 mg/kg，9 mg/kg和14 mg/kg）10周的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表明，高劑量組肝臟指數(shù)（ 46.28±2.98）和ALT指數(shù)（293.14±41.58） 均明顯高于對(duì)照組肝臟指數(shù) （28.47 ± 3.55）和ALT指數(shù)（152.14 ±11.25），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05） ，提示鉤藤總堿具有肝毒性。另外，張榮梅等[38]用濃縮梔子和黃芩水煎液治療鉤藤總堿誘導(dǎo)的大鼠肝損傷，結(jié)果表明梔子和黃芩水煎液可以抑制鉤藤總堿導(dǎo)致的AST，ALT升高及炎性損傷，具有拮抗鉤藤總堿肝毒性作用。鉤藤生物堿類的毒性作用除了累及肝臟系統(tǒng)外，也有研究報(bào)道其有累及神經(jīng)系統(tǒng)。Zhou等[39-40]和江明金等[41]發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿在低濃度下是安全的，而高濃度具有一定的神經(jīng)毒性，其最大安全濃度為400 mol/L;同時(shí)鉤藤堿能持續(xù)上調(diào)NR1 mRNA的表達(dá)并具有濃度/時(shí)間依賴性，同時(shí)還能下調(diào)NR2B mRNA的表達(dá)并具有時(shí)間依賴性但不具有濃度依賴性，鉤藤堿上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞核NR1蛋白表達(dá)，同時(shí)下調(diào)樹突干，樹突棘和軸突上NR2B蛋白表達(dá)，導(dǎo)致NR1/NR2B受體族數(shù)量水平下降，表明鉤藤堿可能是一種選擇性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體抑制劑，而非選擇性NMDA受體拮抗劑的靶點(diǎn)作用與離子通道，存在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[42-43]。

3 結(jié)語(yǔ)

鉤藤是廣西壯族自治區(qū)在2021年確定的31種區(qū)域特色中藥材之一，有多種藥理作用，同時(shí)也存在肝毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。研究表明鉤藤主要活性成分有生物堿類，黃酮類，萜類，酯類以及其它成分，其毒性成分的研究主要集中在生物堿類成分上（如鉤藤堿）。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多采用整體動(dòng)物毒理學(xué)研究（主要大小鼠急毒和大小鼠長(zhǎng)毒等）表明，鉤藤生物堿類成分所具有肝毒性的毒性機(jī)制尚不明確，而其神經(jīng)毒性潛在的毒性機(jī)制可能為非選擇性NMDA受體拮抗劑的擴(kuò)大作用。值得注意的是，上述對(duì)于鉤藤肝毒性和神經(jīng)毒性大多是基于鉤藤堿單體得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所得。對(duì)于鉤藤其它成分中（如異鉤藤堿、黃酮類、萜類等）是否有獨(dú)特結(jié)果的毒性或者活性成分，以及其含量水平與所表現(xiàn)的活性或毒性是否成劑量相關(guān)性依然需要驗(yàn)證和探索。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（一部）[M]. 北京：中藥醫(yī)藥科技出版社， 2010.

[2] 韓冰.清熱平肝話鉤藤[J].現(xiàn)代養(yǎng)生，2020，20（19） ： 23.

[3] 李金玲，趙致，龍安林，等. 貴州野生鉤藤生長(zhǎng)環(huán)境調(diào)查研究[J]. 中國(guó)野生植物源，2013，32（4）：58

[4] 樓之芩，秦波. 常用中藥材品種整理和質(zhì)量研究[J]. 北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 1995： 956-1002.

[5] 余再柏， 舒光明， 秦松云，等.國(guó)產(chǎn)鉤藤類中藥資源調(diào)查研究[J].中國(guó)中藥雜志，1999，24（4） ： 199-202.

[6] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會(huì).中華本草（第6卷）[M]. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1996：483-489.

[7] 廣西壯族自治區(qū)革命委員會(huì)衛(wèi)生局. 廣西本草選編[M] .南寧：廣西人民出版社，1974：886-887.

[8] 方濤，孫海東.天麻鉤藤飲加減治療高血壓病的效果及藥理分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7（78） ： 166-169.

[9] 徐慧，董昌武.天麻鉤藤飲聯(lián)合針刺對(duì)自發(fā)性高血大鼠的降壓作用及機(jī)制研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19（2） ： 244-246.

[10]金鳳，潘志軍.天麻鉤藤湯加減治療肝陽(yáng)上亢型高血壓的臨床應(yīng)用效果研究[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2020，7（77） ： 146-147.

[11] 劉明川，胡德禹，宋寶安，等.華鉤藤化學(xué)成分研究[J]. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2011，23（6）：1058.

[12] 段少卿.鉤藤化學(xué)成分及抗氧化活性研究[D].桂林：廣西師范大學(xué)，2010.

[13] LAUS G. Advances in chemistry and bioactivity of the genus Uncaria[J]. Phytother Res， 2004，18（4）：259.

[14] 吳偉明， 李志峰， 歐陽(yáng)輝，等. 鉤藤化學(xué)成分分析[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2015（18）：56.

[15] 辛文波，侴桂新，王崢濤.鉤藤生物堿類成分研究[J]. 中草藥，2009， 40（2）：204.

[16] 鄭嘉寧，王定勇.大葉鉤藤生物堿類化學(xué)成分研究[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，15（1）：80.

[17] 宋純清，樊懿，黃偉輝，等. 鉤藤中不同成分降壓作用的差異[J]. 中草藥，2000，31（10）：764-767.

[18] 黃樊南，吳芹，石京山，等.鉤藤堿和異鉤藤堿對(duì)在鼠腸系膜血管和尾動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，17 （1） ： 7.

[19] ZHANG W B， CHEN C X， SIM S M， et al. In vitro vasodilator mechanisms of the indole alkaloids rhynchophylline and isorhynchophylline， isolated from the hook of Uncaria rhynchophylla （Miquel）[J]. Naunyn Schmiedeberhs Arch Pharmacol， 2004， 369 （2）：232-238.

[20] 陶永鵬， 劉朝霞， 頊聰. 大數(shù)據(jù)背景下有關(guān)中醫(yī)藥現(xiàn)代化思路的探討[J].中華中醫(yī)藥雜志， 2019， 34（2）： 470-473.

[21] 劉大勝，向興華，邢云飛，等.基于文本挖掘的頑固性高血壓的治療現(xiàn)狀及 “證-藥-效”的規(guī)律研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2020， 22（3） ： 836-842.

[22] HSIEH C L， CHEN M F， LI T C， et al. Anticonvulsant effect of Uncariarhynchophylla （Miq） Jack. in rats with kainic acid-induced epileptic seizure[J]. Am J Chin Med， 1999，27（2）：257.

[23] 陳長(zhǎng)勛， 金若敏， 李儀奎， 等.鉤藤堿抗血小板聚集和抗血栓形成的作用研究[J].醫(yī)學(xué)研究通訊，1999，28（1）：8.

[24] ZHANG H， YANG L， LIU S， et al. Study on active constituents of traditional Chinese medicine reversing multidrug resistance of tumor cells in vitro[J]. Zhong Yao Cai， 2001， 24 （9）：655-657.

[25] MUHAMMAD I， DUNBAR D C， KHAN R A， et al. Investigation of Una De GAto I 7-Deoxyloganic acid and 15N NMR spectroscopic studies on pentacylic oxindole alkaloids from Uncaria tomentosa[J]. Phytochemistry， 2001， 57 （5）：781-785.

[26] 高曉宇， 丁茹， 王道平， 等.鉤藤化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2017， 23（4） ： 380-382.

[27] 劉麗春， 騰寶霞， 祁梅， 等. 復(fù)方杜仲片的毒理學(xué)研究[J]. 中成藥， 2005，27（7） ： 827-828.

[28] 陳有軍， 嚴(yán)群超， 陳國(guó)留， 等. 水解酪蛋白粉增強(qiáng)中藥復(fù)方降血壓作用的研究[J]. 新中醫(yī)， 2016， 48（4） ： 266-269.

[29] 王盟， 華南， 王超華，等.鉤藤總堿緩釋滴丸的急性毒性研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009， 30（6） ： 405-406.

[30] 王盟， 孫清海， 劉衛(wèi).鉤藤總堿緩釋滴丸的長(zhǎng)期毒性研究[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2014，36（10）：905-908.

[31] 王盟， 田寶成， 田桂芹，等. 鉤藤堿固體脂質(zhì)納米粒的毒性研究[J]. 西北藥學(xué)雜志， 2018， 33（1） ： 50-54.

[32] 張密， 李祿金， 呂映華， 等.半夏與鉤藤生物總堿聯(lián)合抗驚厥作用及毒性反應(yīng)的定量評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（4）：95-98.

[33] 吳二兵， 胡雪勇， 孫安盛， 等.夏天無(wú)， 鉤藤生物堿抗腦細(xì)胞凋亡作用及急性毒性[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，27（5） ： 444-446.

[34] 劉遂庫(kù).鉤藤葉生物堿有效部位的制備工藝藥理活性和急性毒性研究[D].沈陽(yáng)：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2008.

[35] 延沁儒，王春梅.異鉤藤堿保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的藥理研究進(jìn)展[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，41（ 3） ： 371-375.

[36] 姜慶城. 鉤藤總堿對(duì)大鼠肝臟和肝功能的影響研究[J].四川中醫(yī)，2015，33（ 7） ： 41-43.

[37] 王曉聰， 劉方敏.鉤藤總堿對(duì)大鼠肝臟及肝功能的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2019，40（ 10） ： 1453-1463.

[38] 張榮梅， 張?jiān)S， 郭衛(wèi)，等.梔子和黃芩拮抗鉤藤總堿肝毒性的實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2015，32（5） ： 449-450.

[39] 賀燕.鉤藤堿對(duì)新生鼠原代海馬神經(jīng)元NR1和NR2B表達(dá)的影響[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[40] ZHOU J Y， ZHOU S W， ZENG S Y， et al.Hypoglycemic and hypolipidemic effects of ethanolic rxtract of Mirabilis jalapa L. root on normal and diabetic mice[J].Evidence-based Complementary and Alternative Medicine， 2012（2012）：257374.

[41] 江明金，莫志賢，周吉銀，等.胡蘆巴堿對(duì)2型糖尿病大鼠糖代謝及海馬neuritin表達(dá)的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2013，32（2） ： 113-117.

[42] PAOLETTI P，NEYTON J. NMDA receptor subunits： function and pharmacology[J]. Current opinion in pharmacology， 2007， 7 （1）：39-47.

[43]COLLINGRIDGE G L， VOLIANSKIS A， BANNISTER N， et al. The NMDA receptor as a target for cognitive enhancement[J]. Neuropharmacology， 2012（64）：13-26.

（收稿日期：2021-04-02 編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（21977021）。

作者簡(jiǎn)介：蔣京辰（1987-），男，壯族，碩士，助理研究員，研究方向?yàn)橹兴幎拘猿煞侄拘Ъ皺C(jī)制研究，化藥新藥藥效/藥代動(dòng)/毒性早篩，以及臨床前安全性評(píng)價(jià)。E-mail： 18483537@qq.com

通信作者：朱廷春（1990-），女，漢族，博士，講師，研究方向?yàn)樘烊恢参镫s環(huán)化合物提取及藥效機(jī)制研究。E-mail：32019504@qq.com