包小真，陳海波

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000）

0 引言

補(bǔ)體 C1q / 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（complement C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）家族在2004 年首次被Wong GW[1]等人發(fā)現(xiàn)，該家族為高度保守蛋白家族，其與脂聯(lián)素在結(jié)構(gòu)和功能上具有相似性。一個(gè)氨基末端的信號(hào)肽，一個(gè)短的可變結(jié)構(gòu)域以及一個(gè)膠原樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)與補(bǔ)體蛋白C1q 同源的羧基末端球形結(jié)構(gòu)域構(gòu)成該家族的基本結(jié)構(gòu)，其中發(fā)揮生物學(xué)功能的重要結(jié)構(gòu)域?yàn)榍蛐谓Y(jié)構(gòu)域。共包含15 個(gè)成員（CTRP1-15），除CTRP4 外，其他成員均由上述結(jié)構(gòu)構(gòu)成。CTRP6 是一種分子量為29 kDa 的含有240 個(gè)氨基酸的糖蛋白，在哺乳動(dòng)物的脂肪組織、心臟、胎盤(pán)、滑膜等[2]中廣泛分布，并在不同組織中起到不同的代謝作用。相關(guān)研究表明，CTRP6 不僅在脂肪代謝及糖代謝中發(fā)揮作用，還顯著增加抗炎因子白細(xì)胞介素-10 的表達(dá)[3]，另外，其與心肌梗死后心臟功能、心室重構(gòu)的改善密切聯(lián)系[4]，近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生可能與CTRP6 的表達(dá)相關(guān)[5]，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。除此之外，研究表明，在肝細(xì)胞癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中，CTRP6 異常表達(dá)[6,7]，提示在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中CTRP6 具有舉足輕重的作用。因此，本文就CTRP6 與惡性腫瘤的相關(guān)性作一綜述。

1 CTRP6 與腫瘤的關(guān)系

CTRP6 與胃癌的關(guān)系胃癌（Gastric carcinoma, GC）是一種在全球癌癥死亡率中占前三的常見(jiàn)惡性腫瘤[8]。曲海霞[7,9]等首次闡明了CTRP6 與胃癌的關(guān)系。其通過(guò)將胃癌組織和癌旁正常胃組織中分離得到的總RNA 樣品進(jìn)行基因芯片分析，發(fā)現(xiàn)CTRP6 mRAN 在胃癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織。其亦發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞系A(chǔ)GSCTRP6 mRAN 高表達(dá)，通過(guò)敲減CTRP6 基因可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖，干擾CTRP6 的表達(dá)則可以抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和遷徙，促進(jìn)AGS 細(xì)胞的凋亡。該研究提示，CTRP6 在胃癌組織中的高表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和遷徙具有促進(jìn)作用，同時(shí)抑制胃癌細(xì)胞的凋亡。

而在一項(xiàng)對(duì)49 例彌漫性胃腺癌標(biāo)本的評(píng)價(jià)中，則有不同發(fā)現(xiàn)[10]。日本學(xué)者Yoshinori Iwata 等發(fā)現(xiàn)CTRP6 免疫反應(yīng)性與胃腺癌患者預(yù)后無(wú)關(guān)，與遠(yuǎn)端彌漫性胃癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān)。有研究表明，晚期胃癌患者，特別是彌漫性胃癌，預(yù)后差的原因之一是伴有間質(zhì)纖維化[11]，該研究發(fā)現(xiàn)重組CTRP6 蛋白的加入可抑制TGF-β 誘導(dǎo)的α-SMA 在培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞中的表達(dá)。這提示了CTRP6 可能在彌漫性胃癌間質(zhì)纖維化的防治中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

CTRP6 與肝細(xì)胞癌的關(guān)系腫瘤新生血管是惡性腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵，肝細(xì)胞癌則是一種高血管腫瘤，其生長(zhǎng)需要豐富的血液供應(yīng)，因此，中斷血液供應(yīng)可用于治療肝細(xì)胞癌的患者。Tamotsu 等[6]發(fā)現(xiàn)，CTRP6 在肝癌中過(guò)表達(dá)，且可能通過(guò)激活A(yù)KT 通路參與腫瘤血管生成，抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的凋亡。此外，Wan 等[12]證實(shí)，CTRP6 mRNA 和蛋白在Hep3B 細(xì)胞中的表達(dá)增加。當(dāng)沉默CTRP6，可誘導(dǎo)細(xì)胞活力抑制和凋亡，并抑制Hep3B 細(xì)胞的遷移和侵襲。同時(shí)，下調(diào)CTRP6 亦可以降低AKT 磷酸化水平。其利用AKT 的激活因子胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like growth factor1 IGF-1）預(yù)處理Hep3B細(xì)胞，后轉(zhuǎn)染CTRP6 siRNA，發(fā)現(xiàn)所有由抑制CTRP6 引起的改變都可以被IGF-1 預(yù)處理逆轉(zhuǎn)。因此，我們可以發(fā)現(xiàn)，沉默CTRP6 可以通過(guò)滅活A(yù)KT 信號(hào)通路抑制細(xì)胞存活、遷移、侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。以上研究為CTRP6 成為肝細(xì)胞癌潛在的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

CTRP6 與腎細(xì)胞癌的關(guān)系腎透明細(xì)胞癌（ Clear Cell Renal Cell Carcinoma ccRCC）是腎細(xì)胞癌最常見(jiàn)的亞型，其早期無(wú)明顯典型癥狀，且對(duì)放化療不敏感，預(yù)后差。因此揭示ccRCC 潛在的發(fā)病機(jī)制和病因可能有助于發(fā)現(xiàn)先進(jìn)的治療方法和有效的早期診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。Lin 等[13]通過(guò)TCGA 數(shù)據(jù)分析得出，CTRP6 基因的表達(dá)水平在腎透明細(xì)胞癌組織中顯著高于非腫瘤組織，且CTRP6 在ccRCC 中高表達(dá)與其較差的總生存率顯著相關(guān)，表明高CTRP6 表達(dá)是ccRCC患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CTRP6富集于利于腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路中。該研究組通過(guò)分析CTRP6 水平與ccRCC 患者的TNM 分類、年齡、性別等臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CTRP6 高表達(dá)與T 分類晚期關(guān)系密切。值得注意的是，有研究表明，CTRP6 可以通過(guò)激活PI3K/ AKT 信號(hào)通路減輕腎缺血再灌注損傷[14]。2020年[15]一項(xiàng)在單側(cè)輸尿管結(jié)扎誘導(dǎo)的腎纖維化模型和TGF-β1處理的HK-2 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，CTRP6、脂肪酸氧化在腎纖維化中起關(guān)鍵作用。CTRP6/AMPK 信號(hào)的激活可能是促進(jìn)脂肪酸氧化防止腎臟纖維化的一種潛在手段。上述研究表明，CTRP6 在腎纖維化、腎細(xì)胞癌中均起作用。腎細(xì)胞癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移與CTRP6 基因的表達(dá)關(guān)系密切。

CTRP6 與卵巢癌的關(guān)系 CTRP6 參與卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展。Wang 等[16]在卵巢癌患者血清和卵巢癌細(xì)胞的培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)CTRP6 的表達(dá)水平顯著低于健康志愿者。隨后該研究組以體外培養(yǎng)的HO8910 高轉(zhuǎn)移性卵巢癌細(xì)胞系為研究對(duì)象，分別用CTRP6 重組蛋白和CTRP6siRNA、CTRP6 特異性蛋白抗體處理HO8910 細(xì)胞，觀察CTRP6 對(duì)IL-8 和VEGF的分泌及HO8910 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖的影響。結(jié)果顯示兩種不同處理方法，HO8910 細(xì)胞的增殖和遷移能力分別顯示為抑制和增強(qiáng)，表明CTRP6 可通過(guò)抑制IL-8/VEGF 信號(hào)通路而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移。多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome PCOS)是一種內(nèi)分泌疾病，其對(duì)育齡女性具有影響，可增加女性不孕癥的風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)CTRP6在PCOS 發(fā)病機(jī)制中起作用[17]，可能為PCOS 的治療方向和靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

CTRP6 與結(jié)直腸癌的關(guān)系 2019 年，勾靜嫻[18]等發(fā)現(xiàn)CTRP6 在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，但與患者的臨床病理特征均無(wú)相關(guān)性。目前CTRP6 在結(jié)直腸癌中發(fā)揮的作用及作用機(jī)制尚未見(jiàn)報(bào)道，仍需繼續(xù)深入研究，探索CTRP6 在結(jié)直腸癌中的作用，可為治療結(jié)直腸癌尋找一個(gè)新的靶點(diǎn)。

CTRP6 與肺癌的關(guān)系 Han 等[19]通過(guò)TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)和Oncomine 數(shù)據(jù)集分析，發(fā)現(xiàn)CTRP6 在肺腺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)。且與肺腺癌患者是否具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。CTRP6 低表達(dá)的肺腺癌患者預(yù)后較高表達(dá)的患者預(yù)后好。表明CTRP6 可能是肺腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。此外，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了CTRP6 通過(guò)調(diào)控MAPK 信號(hào)通路而促進(jìn)肺腺癌的進(jìn)展，但還缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究。一項(xiàng)在非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer NSCLC）的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抑制CTRP6 的表達(dá)可抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，且促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[20]?；谝陨辖Y(jié)果，這為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一個(gè)新的方向。

CTRP6 與膀胱癌的關(guān)系 Zhu 等[21]基于TCGA 和GEO數(shù)據(jù)庫(kù)分析，初步探索了CTRP6 在兩個(gè)獨(dú)立的公共隊(duì)列中的差異表達(dá)，與正常膀胱黏膜和配對(duì)的相鄰組織相比，CTRP6在膀胱癌組織中過(guò)表達(dá)。臨床病理特征的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)CTRP6 高表達(dá)在TNM 晚期、病理分期和AJCC 分期中更為突出，而且高表達(dá)CTRP6 的膀胱癌患者總生存率低于低表達(dá)組。進(jìn)一步的侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)證明，CTRP6 表達(dá)下調(diào)后，膀胱癌相應(yīng)癌細(xì)胞系5637 和T24 遷移和侵襲能力顯著降低。以上研究結(jié)果表明，在膀胱癌中，CTRP6 高表達(dá)與膀胱癌患者預(yù)后顯著相關(guān)。且CTRP6 高表達(dá)可能與癌細(xì)胞遷移、侵襲能力的改變相關(guān)，可能是膀胱癌患者預(yù)后不良的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)因子。但對(duì)于CTRP6 在膀胱癌中的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。此外，該研究基于回顧性數(shù)據(jù)，來(lái)分析基因的表達(dá)和對(duì)預(yù)后的評(píng)估，以及樣本數(shù)量有限，數(shù)據(jù)集不同，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析存在一定的異質(zhì)性。

CTRP6 與乳腺癌的關(guān)系非編碼小RNA（MicroRNAs miRNAs）可參與細(xì)胞因子的調(diào)控，且可通過(guò)負(fù)性抑制腫瘤抑制基因或干擾控制細(xì)胞的分化、凋亡和轉(zhuǎn)移的途徑來(lái)發(fā)揮致癌基因的作用。Wang 等[22]根據(jù)先前研究，發(fā)現(xiàn)miR-29b 對(duì)乳腺癌的遷移和侵襲的調(diào)控強(qiáng)于其他miRNA。該研究人員根據(jù)基因芯片分析miR-29b 對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7 中整體mRNA 表達(dá)譜的影響，并根據(jù)通路分析和熒光素酶分析證實(shí)了CTRP6 在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)受到miR-29b 的抑制。miR-29b 抑制CTRP6 mRNA 的表達(dá)，從而有助于乳腺癌的侵襲能力。當(dāng)前關(guān)于在乳腺癌中CTRP6 的表達(dá)及功能作用的研究較少，該方法可能有助于乳腺癌轉(zhuǎn)移中新的功能基因的鑒定。

CTRP6 與口腔癌的關(guān)系癌細(xì)胞粘附于基底膜，是癌細(xì)胞增殖-侵襲-轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)的第一步，層粘連蛋白-層粘連蛋白受體軸被認(rèn)為促進(jìn)該步驟的發(fā)生[23]。而在口腔癌中，認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)受到層粘連蛋白和層粘連蛋白受體的過(guò)表達(dá)而促進(jìn)。Hano 等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)揭示，CTRP6 與人核糖體蛋白SA(human Ribosomal Protein RPSA)的產(chǎn)物結(jié)合，該產(chǎn)物也被稱為37/67 kDa 層粘連蛋白受體(37LRP/67LR)基因，CTRP6 與37/67 kDa 層粘連蛋白受體結(jié)合，阻斷了37/67 kDa 層粘連蛋白和37/67 kDa 層粘連蛋白受體的結(jié)合，抑制了癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，抑制37/67 kDa層粘連蛋白和37/67 kDa 層粘連蛋白受體的結(jié)合可能是阻斷腫瘤進(jìn)展的一種方法。CTRP6 在口腔癌方面的研究有限，其具體的作用及分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 CTRP6 在其他疾病方面的作用

在代謝、炎癥、宿主防御、凋亡、細(xì)胞分化、自身免疫、冬眠和器官發(fā)生等多種過(guò)程中，CTRP6 發(fā)揮不同作用。在慶大霉素所致的大鼠急性腎功能損傷中，CTRP6 可以劑量依賴式緩解損傷的程度[25]。而在骨骼肌細(xì)胞中的早期研究發(fā)現(xiàn)，CTRP6 通過(guò)介導(dǎo)AMPK-ACC 途徑從而參與脂肪酸代謝[26]。此外，在由肥胖所致的炎癥狀態(tài)及其相關(guān)并發(fā)癥中，CTRP6可起到調(diào)節(jié)改善作用[27]；CTRP6 的表達(dá)還被證實(shí)與3T3-L1脂肪細(xì)胞的脂肪生成相關(guān)，脂肪的生成在CTRP6 表達(dá)受到抑制時(shí)而顯著減少。同樣，在成肌細(xì)胞中，異位脂肪亦可以在CTRP6 高表達(dá)時(shí)，通過(guò)脂聯(lián)素受體 1/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/PPARγ 信號(hào)通路介導(dǎo)而生成[28]。另外，在心血管方面，CTRP6 可以通過(guò)靶向RhoA MRTF-A 通路和抑制肌成纖維細(xì)胞分化減輕梗死后心臟纖維化[4]。CTRP6 還可通過(guò)激活A(yù)KT信號(hào)通路保護(hù)心臟免受阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，并改善心臟功能[29]。有研究發(fā)現(xiàn)[30]，CTRP6 通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，部分抑制了血小板源性生長(zhǎng)因子BB（plateletderived growth factor-BB PDGF-BB) 誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smooth muscle cell VSMC) 增殖和遷移。此外，CTRP6 的表達(dá)在小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中呈現(xiàn)高水平，而在關(guān)節(jié)內(nèi)注射重組人CTRP6 可治愈誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎，說(shuō)明CTRP6 可能是一種內(nèi)源性補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子，其可用于補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病的治療[5]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，CTRP6 在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。CTRP6 在腸型胃癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌、膀胱癌中呈高表達(dá)標(biāo)志著腫瘤患者的預(yù)后差，表明CTRP6 可能是腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)分子。但CTRP6在卵巢癌患者血清中呈低表達(dá)，且CTRP6 重組蛋白實(shí)驗(yàn)中可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。在口腔癌中，關(guān)于CTRP6 的相關(guān)研究少有報(bào)道，目前僅有報(bào)道表明CTRP6 在口腔鱗狀細(xì)胞癌中可能阻斷了層粘連蛋白和層粘連蛋白受體的結(jié)合從而阻止腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。但到目前為止，關(guān)于CTRP6 與口腔癌患者的臨床病理因素的關(guān)系及其具體的分子機(jī)制尚未得到完全闡明。CTRP6 在腫瘤中的異常表達(dá)機(jī)制還待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)完善。外周血CTRP6 能否作為腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，CTRP6 作為腫瘤的治療靶點(diǎn)的應(yīng)用價(jià)值仍然有待大量實(shí)驗(yàn)證明。相信隨著對(duì)CTRP6 的功能及機(jī)制地不斷深入研究，其在腫瘤中的作用機(jī)制和臨床意義終會(huì)被揭示，為癌癥的早期診斷、治療和預(yù)后提供可靠的方向和手段。