孫章皓

（赤峰市醫(yī)院，內(nèi)蒙古 赤峰）

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，27 歲，身高161 cm，體重51 kg。主因“發(fā)作性抽搐15 個(gè)月，加重28 d”入院。

現(xiàn)病史：患者于15 個(gè)月前睡眠時(shí)被家人發(fā)現(xiàn)呼之不應(yīng)，雙眼向上凝視，牙關(guān)緊閉，口唇發(fā)青，肢體抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘緩解，抽搐后疲乏無(wú)力。曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，被診斷為癲癇，醫(yī)生給予患者拉莫三嗪50 mg，q12 h 治療，未再有抽搐發(fā)作。3 個(gè)月前患者自行停服拉莫三嗪。1 個(gè)月前出現(xiàn)右口角及右面部抽搐，間隔10 min 左右發(fā)作1 次，每次持續(xù)1～2 min，發(fā)作間期神志模糊，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診給予地西泮、丙戊酸（劑量不詳）等藥物治療，癥狀持續(xù)進(jìn)展不緩解，為進(jìn)一步治療就診我院，門診以“癲癇”收入我院神內(nèi)監(jiān)護(hù)室。

既往史：視力下降2 年；有腦外傷史3 年。

既往用藥史：拉莫三嗪50 mg，q12 h。地西泮、丙戊酸（劑量不詳）。

個(gè)人史：否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠心病，否認(rèn)家族遺傳病史。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

體格檢查：T：37.6 ℃，P：80 次/min，R:：18 次/min，BP：110/70 mmHg?？梢?jiàn)右口角及面部抽搐頻繁，發(fā)作間期嗜睡，構(gòu)音不清，定向力大致正常，判斷力，計(jì)算力，理解力減退。雙瞳孔等大等圓，直徑4 mm，光反射存在，1 m 遠(yuǎn)處數(shù)指不清，肌張力適中，雙側(cè)腱反射活躍，右側(cè)肢體針刺覺(jué)減退，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性，查多克征陽(yáng)性，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)尚穩(wěn)準(zhǔn)，頸無(wú)抵抗，四肢無(wú)力不能下床，雙肺呼吸音粗。

輔助檢查：血常規(guī)示：WBC：15.22×109·L-1；N%：90.7%；血生 化 示：BUN：4.02 mmol·L-1，Cr:44 μmol·L-1，ALT：9 IU·L-1；AST:15 IU·L-1，PAB:249 mg·L-1，ALB：40.88 g·L-1，Na：129 mmol·L-1，K:3.61 mmol·L-1，Glu：5.15 mmol·L-1；超敏C 反應(yīng)蛋白：12.75 mg·L-1。眼底照相報(bào)告：雙側(cè)視網(wǎng)膜色素變性。頭顱CT：腦內(nèi)多發(fā)軟化灶，雙側(cè)基底節(jié)鈣化。肌電圖：局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)。頭顱MRI 平掃：腦內(nèi)多發(fā)缺氧、缺血性腦軟化灶、變性灶，左側(cè)顳、頂、枕葉病灶較新。

入院診斷：癲癇；肺部感染。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院第1 天，患者右側(cè)口角及右側(cè)面部抽搐，給予患者靜脈注射地西泮10 mg，未能控制癥狀，給予苯巴比妥0.2 g，靜脈注射后續(xù)以0.1 g，q8h 肌注，同時(shí)加用拉莫三嗪0.5 g，q12h鼻飼給藥抗癲癇，給予患者頭孢曲松4 g，qd，ivgtt 抗感染，另外給予患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液等治療；第2 天，患者體溫37.5 ℃，呈嗜睡狀態(tài)，仍有抽搐，加用左乙拉西坦0.5 g，q12h；第5 天，患者體溫37.3 ℃，易喚醒，能夠理解語(yǔ)言，發(fā)作性面部抽搐仍間斷出現(xiàn)，給予丙戊酸鈉注射液750 mg 靜脈注射后續(xù)以丙戊酸鈉注射液400 mg，微量泵入；第6 天，根據(jù)患者發(fā)作特點(diǎn)，臨床藥師建議給予患者鼻飼氯硝西泮片2 mg，q12h。將左乙拉西坦片增加至0.75 g，q12h，泵入24 h 后將丙戊酸鈉注射液改為鼻飼丙戊酸鈉片0.4 g，q8h；第7 天，患者體溫37.2 ℃，未再抽搐，處于嗜睡狀態(tài)，可喚醒。血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果：苯巴比妥32.64 μg·mL-1，丙戊酸鈉85.26 μg·mL-1；第8天，患者體溫38.1 ℃，胸部胸片示：兩肺紋理增重，吸痰可見(jiàn)白色黏液痰，血常規(guī)示W(wǎng)BC：16.52×109·L-1；N%：87.8%；血生化：白蛋白31.8 g·L-1，Na：134 mmol·L-1，其余正常。細(xì)菌培養(yǎng)（痰）及藥敏結(jié)果：鮑曼不動(dòng)桿菌（+），對(duì)環(huán)丙沙星、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、替加環(huán)素、奈替米星、米諾環(huán)素、左氧氟沙星敏感；醫(yī)師根據(jù)藥敏結(jié)果將頭孢曲松改為注射用美羅培南1 g，ivgtt，q8h，臨床藥師告知醫(yī)師，美羅培南可能導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度下降而引起癲癇復(fù)發(fā)，建議給予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素抗感染，醫(yī)師未予采納。美羅培南首劑輸注完畢后80 min 左右，患者再次出現(xiàn)口角抽搐，急查丙戊酸鈉血藥濃度，結(jié)果回報(bào)：丙戊酸鈉38.45 μg·mL-1。患者抽搐間斷出現(xiàn)，給予地西泮10 mg，iv 未能控制抽搐，給予丙戊酸鈉750 mg 靜脈注射，后續(xù)丙戊酸鈉靜脈泵入，將左乙拉西坦片增加至1 g，q12h，拉莫三嗪加量至0.75 g，q12h。停用美羅培南，換成頭孢哌酮舒巴坦3 g，ivgtt，q8h 聯(lián)合米諾環(huán)素0.1 g，qd 抗感染；第9 天，患者停止抽搐，監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度結(jié)果：79.56 μg·mL-1，丙戊酸鈉泵入24 h 后停用，繼續(xù)鼻飼丙戊酸鈉片；第15 天，患者體溫正常，無(wú)痰，停用氨溴索；第25 天，患者體溫正常，血常規(guī)示W(wǎng)BC：8.52×109·L-1；N%：67.8%，丙戊酸鈉血藥濃度為：80.12 μg·mL-1，停用抗感染藥物。患者精神狀態(tài)可，無(wú)癲癇發(fā)作，能正確回應(yīng)簡(jiǎn)單問(wèn)題，可攙扶下床行走。醫(yī)師評(píng)估患者病情平穩(wěn)，轉(zhuǎn)康復(fù)科治療。

3 討論

3.1 美羅培南導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低的機(jī)制

丙戊酸鈉與美羅培南聯(lián)用可能存在相互作用[1-4]，早在2010 年，歐洲藥品管理局就曾在一份報(bào)告中強(qiáng)調(diào)，丙戊酸鈉和美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物之間會(huì)產(chǎn)生某些相互作用，可以使丙戊酸鈉的血藥濃度2 d 之內(nèi)降低60%～100%[5]。國(guó)外研究[6]表明美羅培南能夠使丙戊酸鈉的血藥濃度下降約45.5%～100%，甚至引起癲癇發(fā)作。另外，美羅培南說(shuō)明書(shū)中也明確提出，其與丙戊酸鈉合用可能降低丙戊酸鈉的血藥濃度從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。研究證明，美羅培南導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低的主要原因是：美羅培南針對(duì)丙戊酸鈉的分布、吸收、代謝、排泄等過(guò)程均會(huì)產(chǎn)生影響[7-8]，通過(guò)一系列不同環(huán)節(jié)的相互作用，最終使丙戊酸鈉的血藥濃度明顯降低。

3.2 美羅培南使丙戊酸鈉血藥濃度降低的處理策略

3.2.1 加強(qiáng)對(duì)丙戊酸鈉的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)

通過(guò)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉的血藥濃度，能夠更加清晰地知道其血藥濃度在體內(nèi)的變化趨勢(shì)[9]。通常是在美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)用使用丙戊酸鈉前后，分別監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉的血藥濃度，明確其血藥濃度的變化程度，同時(shí)應(yīng)該密切觀察患者是否有癲癇發(fā)作，從而為進(jìn)一步更改患者的治療方案提供一定參考。

3.2.2 換用其他抗癲癇藥物或抗菌藥物

全面考慮患者的實(shí)際病情以及其他多方面因素，首先，可以考慮為患者選擇其他抗感染藥物進(jìn)行治療；其次，可以考慮使用指南推薦的其他抗癲癇藥物取代丙戊酸鈉進(jìn)行治療；再次，可以增加丙戊酸鈉的給藥劑量。但是有研究[10]表明，雖然將丙戊酸鈉的給藥劑量增加到最大允許量，與美羅培南聯(lián)用后丙戊酸鈉的血藥濃度還是不能達(dá)到有效的治療濃度，證明這兩種藥物的相互作用與劑量沒(méi)有關(guān)系。同時(shí)，隨著丙戊酸鈉的劑量增大，可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。臨床藥師根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊后，建議醫(yī)生暫不更換美羅培南抗感染治療[11]，而是逐步換用指南推薦的其他抗癲癇藥物替換丙戊酸鈉。由于腦梗死后繼發(fā)癲癇的患者多數(shù)表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作，少數(shù)表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作，因此臨床藥師建議醫(yī)生為患者選擇指南推薦的卡馬西平代抗癲癇。為了防止患者在換藥的過(guò)程中由于體內(nèi)血藥濃度不穩(wěn)定而出現(xiàn)癲癇發(fā)作，因此建議醫(yī)生等卡馬西平在體內(nèi)達(dá)到治療濃度后，再逐漸停用丙戊酸鈉，同時(shí)應(yīng)該密切觀察患者表現(xiàn)[12]。

3.3 美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度降低的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者使用美羅培南抗感染治療，同時(shí)使用丙戊酸鈉抗癲癇治療。臨床藥師做了如下幾點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)：（1）藥物相互作用監(jiān)護(hù)：由于丙戊酸鈉和美羅培南有相互作用，聯(lián)用會(huì)影響丙戊酸鈉血藥濃度，故建議醫(yī)生盡量避免兩種藥物聯(lián)用。如確實(shí)需要兩藥聯(lián)用，應(yīng)該權(quán)衡利弊，換成其他抗癲癇藥物或更換其他抗感染藥物進(jìn)行治療。（2）給藥方案監(jiān)護(hù)：抗感染方面，根據(jù)藥敏結(jié)果建議醫(yī)生將頭孢曲松改為注射用美羅培南。抗癲癇方面，根據(jù)腦梗死后繼發(fā)癲癇的發(fā)病特點(diǎn)建議醫(yī)生選擇卡馬西平取代丙戊酸鈉。同時(shí)為了防止患者在更換抗癲癇藥物的過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)作，因此建議醫(yī)生在卡馬西平達(dá)到治療濃度后再逐漸停用丙戊酸鈉。（3）臨床療效監(jiān)護(hù)：提醒醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)，使丙戊酸鈉維持在有效治療濃度范圍；同時(shí)每日監(jiān)測(cè)患者體溫以及感染相關(guān)炎性指標(biāo)，及時(shí)評(píng)價(jià)抗感染藥物的療效。

4 體會(huì)

臨床中對(duì)于病情比較復(fù)雜的患者，通常需要聯(lián)合使用多種治療藥物。醫(yī)生可能會(huì)忽略這些藥物之間的相互作用，導(dǎo)致藥物之間不良相互作用的發(fā)生，從而加重患者的病情。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該密切關(guān)注患者所用藥物之間的潛在相互作用，盡量減少聯(lián)合用藥所帶來(lái)的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)合理用藥。