趙 倩， 王 蕭

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心， 廣東 廣州 511400)

皮膚老化是生命活動(dòng)的自然規(guī)律，也是機(jī)體老化的一部分。皮膚老化包括表皮層、真皮層以及皮下脂肪層的老化。盡管皮膚老化的機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，干預(yù)老化的手段豐富多樣，但腸道微生物狀態(tài)與皮膚老化密切相關(guān)，臨床價(jià)值逐漸顯現(xiàn)。近年的研究表明傳統(tǒng)中藥對(duì)腸道微生物的調(diào)控可顯著影響皮膚健康狀態(tài)及老化速度。傳統(tǒng)醫(yī)藥通過(guò)干預(yù)腸道微生物的方式，在皮膚老化的治療中作用日益顯著。

1 皮膚衰老的常見原因及基本病理改變

皮膚老化隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸顯現(xiàn)。老化導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、膠原蛋白分解增加，體溫及體液調(diào)節(jié)功能失調(diào)，屏障、免疫監(jiān)督功能減弱，維生素D等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成能力降低。皮膚老化可分為外源性老化和內(nèi)源性老化，外源性老化主要由紫外線照射(ultraviolet radiation，UVR)引起，又稱為光老化。紫外線輻射誘導(dǎo)彈性蛋白基因損傷，使彈性膠原纖維紊亂和異常沉積，導(dǎo)致皮膚衰老相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和病理改變。內(nèi)源性老化即自然老化，主要與年齡正相關(guān)。不同于光老化，自然老化過(guò)程皮膚全層都會(huì)發(fā)生退行性改變，包括表皮老化，真皮老化以及脂肪老化，而真皮層的變化最明顯[1]。自然老化過(guò)程中，真皮細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)中多種膠原的減少和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)增加，過(guò)度表達(dá)的MMPs會(huì)加速膠原蛋白的分解，導(dǎo)致皮膚膠原含量減少，皮膚組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，如厚度變薄、角質(zhì)層代謝變慢、基底層疏松、真-表皮連接不緊密、真皮乳頭扁平等，同時(shí)皮膚附屬器官如皮脂腺、汗腺和毛囊均發(fā)生不同程度的萎縮，外部直觀表現(xiàn)為皮膚松弛、無(wú)光澤、彈性降低、皺紋增加、色素沉著等[2]。

2 腸道微生物與皮膚老化

近年研究逐漸證實(shí)，腸道微生物對(duì)人體健康狀態(tài)和疾病的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)控作用，被稱為“第二基因組”，其主要作用方式包括腸道微生物本身以及微生物自身基因組DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的蛋白質(zhì)和代謝物對(duì)人體生命活動(dòng)的影響[3]。腸道微生物參與皮膚老化，對(duì)維持皮膚穩(wěn)態(tài)有重要影響，菌群失調(diào)則會(huì)對(duì)皮膚功能產(chǎn)生負(fù)面的影響。腸道內(nèi)的氨基酸發(fā)酵產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，包括胺、酚類、吲哚類和含硫化合物等有毒物質(zhì)。其進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，在皮膚中積累，阻礙表皮分化并破壞皮膚屏障完整性，加速皮膚老化。而腸道微生物代謝終產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)如丁酸等則可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的增殖、遷移，粘附和細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制免疫反應(yīng)，從而抑制皮膚老化的進(jìn)展[4]。腸道微生物使中藥的有效成分在腸內(nèi)吸收轉(zhuǎn)化率增加，增加中藥的療效。防治皮膚疾病的中藥經(jīng)口服后多以結(jié)合型的苷類物質(zhì)存在，親脂性低，經(jīng)腸道微生物分泌的酶類物質(zhì)水解后變?yōu)橛坞x苷元，脂溶性增加，腸內(nèi)吸收率增加，水解脫去的糖基又為菌群提供生長(zhǎng)所必須的碳源，中藥為其提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)而改善腸道微生物的生長(zhǎng)狀態(tài)，促進(jìn)延緩皮膚的老化。人體老化的同時(shí)伴隨著腸道的老化，而腸道的老化又加快了皮膚老化。腸道老化的特征是腸道微生物多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多，所以益生菌補(bǔ)充劑的干預(yù)可以有助于改善皮膚老化的癥狀，目前在改善皮膚老化應(yīng)用中已經(jīng)得到確切的療效。中藥益生菌結(jié)合了益生菌和中藥的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)改善人體內(nèi)腸道益生菌的微生態(tài)環(huán)境，調(diào)整陰陽(yáng)，扶正祛邪，即扶持有益菌群在人體內(nèi)繁殖，抑制致病菌和致病因子，提高人體雙向調(diào)節(jié)能力，達(dá)到增強(qiáng)人體免疫功能的目的。

3 傳統(tǒng)醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物與表皮老化

皮膚由表皮、真皮及皮下組織附屬器官等構(gòu)成。表皮層由外至內(nèi)依次為角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘細(xì)胞層、基底層。表皮中含有大量的毛細(xì)血管、淋巴管、神經(jīng)末梢和觸覺小體等感受器，其豐富的天然保濕因子和脂質(zhì)包括膽固醇、神經(jīng)酰胺、脂肪酸等成分可以保持皮膚水潤(rùn)，減少紫外線穿透，起到屏障作用。當(dāng)位于最外層的角質(zhì)層脫落時(shí)，基底層的細(xì)胞則補(bǔ)充上來(lái)形成新的角質(zhì)層。角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)8～10 nm的角蛋白張力細(xì)絲填充在富含組氨酸的蛋白質(zhì)的透明角質(zhì)中。細(xì)胞相互嵌合，細(xì)胞間隙中充滿角質(zhì)小體顆粒釋放的脂類物質(zhì)-板層脂質(zhì)，形成一種“磚和砂漿”的天然屏障，防止紫外線穿透深層皮膚。

隨著年齡的增長(zhǎng)，基底角質(zhì)形成細(xì)胞減少，表皮變薄，具有潤(rùn)膚功能和抑菌效果的脂質(zhì)產(chǎn)量下降導(dǎo)致皮膚干燥和炎癥[5]。因此老年人群的干燥癥，瘙癢癥和皮膚刺激性炎癥發(fā)生率增加。西藥治療老年皮膚瘙癢、干燥尚無(wú)特效藥物。而中藥與腸道微生物相互作用，從根本上解決問題，具有較為獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。 中醫(yī)理論認(rèn)為治風(fēng)先治血、血行風(fēng)自除，老年皮膚瘙癢癥治療應(yīng)補(bǔ)血活血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芪桂枝五物湯可以減少小鼠皮膚瘙癢次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，通過(guò)增強(qiáng)皮脂腺功能，使皮質(zhì)分泌增多、皮膚含水量增加、皮膚水化作用增強(qiáng)而改善干癢癥狀[6]。黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，具有益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效。藥理學(xué)顯示經(jīng)過(guò)胃腸微生物發(fā)酵后的黃芪可通過(guò)促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞的增殖和抑制β半-乳糖苷酶的活性發(fā)揮抗衰老的作用，桂枝中含有的肉桂酸在經(jīng)十二指腸和回腸的發(fā)酵和吸收后發(fā)揮最大療效，芍藥中的芍藥苷可顯著促進(jìn)嗜酸乳桿菌和糞腸球菌等益生菌的增殖[7]?！蹲⒔鈧摗酚涊d：“膚硬者，營(yíng)血不濡也”，表明陰血不足易導(dǎo)致干燥、瘙癢、皸裂等血不養(yǎng)膚之證。而脾胃為“后天之本”，是營(yíng)血化生的物質(zhì)基礎(chǔ)，脾胃生理功能受損，則氣血乏源,肌膚甲錯(cuò),老相叢生。中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)與腸道微生態(tài)的關(guān)聯(lián)研究顯示，脾胃功能正常的基礎(chǔ)是腸道微生態(tài)的平衡[8]。以上基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，腸道微生物狀態(tài)與皮膚衰老密切相關(guān)，且中藥方劑可有效調(diào)節(jié)腸道微生物以改善皮膚病理狀態(tài)，延緩表皮衰老，上述研究再次印證了中醫(yī)理論中脾胃-腸-皮膚的關(guān)系。

4 傳統(tǒng)醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生物與真皮老化

真皮是指位于表皮下，皮下脂肪上方的部分，主要由膠原纖維，彈力纖維，網(wǎng)狀纖維和無(wú)定型基質(zhì)等結(jié)締組織構(gòu)成。真皮含有豐富的胞外基質(zhì)、血管、淋巴管、毛囊、汗腺和皮脂腺等，負(fù)責(zé)膠原蛋白和其他基質(zhì)蛋白(如纖連蛋白，彈性蛋白和聚糖)的合成和分泌到細(xì)胞外環(huán)境，從而維持皮膚的彈性強(qiáng)度和抵抗外部干擾的能力。膠原蛋白種類較多，常見類型為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型。I型膠原蛋白是皮膚中最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，約占80%。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移膠原纖維降解程度逐步積累致其真皮結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，即上層真皮中聚集無(wú)定形彈性蛋白的物質(zhì)，最終導(dǎo)致彈性下降。紫外線可減少I型膠原的合成，使皮膚松弛，皺紋增加。因此在護(hù)膚品中添加或注射膠原蛋白，可達(dá)到保濕、抗皺的目的[9]。

大鼠研究顯示，益胃湯可預(yù)防和延緩氧化損傷作用導(dǎo)致的皮膚衰老，益胃湯灌胃后的大鼠體表皮膚組織含水量和皮膚彈性得到顯著提升，可以改善真皮老化[10]。益胃湯由北沙參、玉竹、生地、麥冬等中藥組成，生地黃中多糖成分是腸道重要益生元，環(huán)烯醚萜苷類成分可增強(qiáng)外周T淋巴細(xì)胞的作用，抑制血管內(nèi)皮炎癥。麥冬能清除體內(nèi)自由基，促進(jìn)皮膚膠原蛋白合成，麥冬多糖具有抗皮膚衰老的作用[11]。益胃湯出自《溫病條辨》，具有養(yǎng)陰益胃功效，治療胃陰不足導(dǎo)致的諸癥?！镀⑽刚摗ご竽c小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中提到“大腸主津，小腸主液，大腸、小腸受胃之榮氣，乃能行津液與上焦，灌溉皮毛，充實(shí)腠理”，說(shuō)明皮膚、大腸、小腸的生理功能依賴于脾胃所化生的營(yíng)氣的滋養(yǎng)，胃陰不足，營(yíng)氣缺失，大小腸功能失調(diào)，津液不能上呈皮膚，則皮毛枯槁加快老化。而胃的生理功能依賴于腸道微生態(tài)的平衡[8]。益胃湯通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物滋補(bǔ)胃陰，改善腸道內(nèi)環(huán)境療效明顯，臨床用其治療痤瘡等皮膚疾病有很好的療效[12]。

益生菌通過(guò)分泌酶類物質(zhì)，提高中藥藥效成分的生物利用度而提高藥效。研究證實(shí)在適宜的臨床劑量下，杜仲葉可通過(guò)促進(jìn)益生菌保加利亞乳桿菌的生長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)致病菌金黃色葡萄球菌的抑制作用，優(yōu)化腸道微生物結(jié)構(gòu)，發(fā)揮其調(diào)補(bǔ)肝腎的補(bǔ)益作用，進(jìn)而治療由此菌引發(fā)的痤瘡[13]。然而保加利亞乳桿菌是如何對(duì)表皮金黃色葡萄球菌起到抗菌作用并抑制痤瘡的發(fā)生過(guò)程，目前仍需進(jìn)一步研究。中藥在抑菌的同時(shí)也間接增加了益生菌群的豐度轉(zhuǎn)化，參與抗炎過(guò)程而維持皮膚微生態(tài)平衡?，F(xiàn)已證實(shí)多種中藥具有直接抗菌作用，如黃連、金銀花、大黃、夏枯草、虎杖、何首烏、地榆和佛手等有效部位對(duì)金黃色葡萄球菌具有較好的抑制作用[7]。中醫(yī)理論認(rèn)為，此類具有抗炎效果的藥物性狀苦寒，會(huì)耗傷正氣，刺激脾胃，應(yīng)做到癥狀改善即刻停藥。

5 傳統(tǒng)醫(yī)藥與皮膚脂肪老化

衰老可以引起脂肪的重新分布，導(dǎo)致皮下與內(nèi)臟脂肪比率降低。當(dāng)皮膚暴露于紫外線照射下，也會(huì)引起老化的皮下脂肪在面部之間的重新分配，導(dǎo)致面部衰老。真皮內(nèi)脂肪組織(dermal white adipose tissue,dWAT) 是位于真皮網(wǎng)狀層正下方的一層白色脂肪組織。研究表明dWAT在皮膚的生理病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，可以保護(hù)皮膚免受感染和延緩纖維化進(jìn)展，介導(dǎo)皮膚免疫應(yīng)答以及對(duì)抗皮膚衰老。dWAT在發(fā)生反應(yīng)性脂肪生成的過(guò)程中，可抑制金黃色葡萄球菌抗菌肽的mRNA與其轉(zhuǎn)錄合成的蛋白質(zhì)表達(dá)增加，進(jìn)而抑制感染皮膚中細(xì)菌的增殖，保護(hù)皮膚。研究證實(shí)，小鼠皮膚僵硬程度與 dWAT 厚度呈負(fù)相關(guān)，而皮膚僵硬、失去彈性是其老化的重要特征。dWAT 的結(jié)構(gòu)隨著老化而改變，細(xì)胞數(shù)量減少，膠原蛋白流失，厚度不斷下降，彎曲能力下降，致抗皺穩(wěn)定性降低，與真皮層發(fā)生機(jī)械相互作用進(jìn)一步促進(jìn)皮膚褶皺。紫外線輻射可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變( adipo-cyte-myofibroblast transition,AMT)，局部的成纖維細(xì)胞向纖維化方向分化，取代脂肪組織。紫外線照射導(dǎo)致皮下脂肪組織的流失進(jìn)而引發(fā)膠原蛋白的流失加速、合成減少，皮膚老化加速。由此可見，dWAT 在皮膚光老化中也發(fā)揮著重要作用[14]。

dWAT在對(duì)抗皮膚衰老，避免有害因素對(duì)其損傷的過(guò)程中具有重要作用，但其很容易受到機(jī)體內(nèi)的活性氧氧化，老化加速，彈性喪失。自由基是人體內(nèi)氧化能力非常強(qiáng)的活性氧之一。其氧化皮膚脂肪組織，最終生成有害產(chǎn)物丙二醛(MDA)。MDA具有很強(qiáng)的交聯(lián)作用，使皮膚硬化，彈性降低。然而dWAT在機(jī)體的含量及代謝狀態(tài)可被中藥方劑調(diào)節(jié)。這要得益于中藥強(qiáng)大的抗氧化作用。研究表明人參皂苷F2能降低體內(nèi)MDA水平，并提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的水平[15]；SOD為體內(nèi)對(duì)抗活性氧的重要分子，能有效降低活性氧對(duì)機(jī)體的氧化損傷作用，延緩脂肪老化，改善皮膚彈性。此外，中藥絞股藍(lán)具有顯著的抗皮膚衰老作用，其主要通過(guò)抗氧化，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)皮膚的損傷作用。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)源性活性氧來(lái)源的主要途徑，同時(shí)高水平的活性氧能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的凋亡。絞股藍(lán)有效成分七葉膽苷Ⅹ、Ⅶ能夠通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程進(jìn)而顯著緩解UV造成的皮膚老化。目前有關(guān)這方面的報(bào)道較少，還需深入研究。

6 中藥調(diào)節(jié)腸道微生物與皮膚光老化

皮膚反復(fù)暴露在陽(yáng)光下導(dǎo)致皮膚持續(xù)的結(jié)構(gòu)和功能缺陷。UV照射引起皮膚光老化的損傷機(jī)制復(fù)雜，其中氧化應(yīng)激在UV照射引發(fā)的皮膚細(xì)胞外基質(zhì)改變中起著核心作用。在陽(yáng)光直射下，UV通過(guò)發(fā)色團(tuán)在氧分子的作用下產(chǎn)生一系列氧化產(chǎn)物和自由基氧(ROS)，激活NF-kB(核因子kB)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激活酶(ERK)等通路；經(jīng)紫外線照射30～60min時(shí)，表皮和上層真皮中的MAPK磷酸化轉(zhuǎn)錄因子c-Jun被激活并持續(xù)24h。活化的c-Jun與c-Fos結(jié)合活化AP-1轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，活化的AP-1通過(guò)刺激MMP-1、MMP-3和MMP-9等幾種膠原蛋白降解酶的轉(zhuǎn)錄，編碼前膠原Ⅰ和Ⅲ的基因，促進(jìn)膠原蛋白的降解。紫外線輻射在多個(gè)水平上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，進(jìn)而刺激膠原Ⅰ和Ⅲ并減少M(fèi)MP-1轉(zhuǎn)錄。TGF-β是膠原穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑，而葛根能夠直接作用于以上通路。研究顯示其有效成分葛根素能夠清除自由基、減少過(guò)氧化物對(duì)細(xì)胞的損傷。葛根發(fā)酵液相較于葛根水提液，降低MMP-1含量及增加I型膠原含量的作用更為顯著，所以葛根經(jīng)腸道微生物發(fā)酵后能更好的發(fā)揮抗氧化性及抗衰老功效[16]。

基于中醫(yī)理論辨證施治，從1985年中醫(yī)用補(bǔ)法治療皮膚疾病至今，已積累了大量的臨床證據(jù)，補(bǔ)益營(yíng)衛(wèi)方由人參、生黃芪、炙甘草等組成，其對(duì)抗皮膚衰老療效明確?，F(xiàn)已證實(shí)補(bǔ)益營(yíng)衛(wèi)方促進(jìn)纖維細(xì)胞c-Jun基因表達(dá)，影響整合素β1、P63的表達(dá)，抑制衰老表皮結(jié)構(gòu)蛋白K17、K18蛋白及mRNA表達(dá)而延緩皮膚衰老[17]。其中黃芪調(diào)節(jié)腸道微生物，促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)，抑制放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門等菌群的數(shù)量進(jìn)而改善皮膚炎癥；炙甘草能促進(jìn)腸內(nèi)有益菌La的生長(zhǎng)。大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，十全大補(bǔ)湯配伍不同劑量肉桂可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、清除細(xì)胞內(nèi)活性氧的途徑，對(duì)氧化損傷大鼠真皮成纖維細(xì)胞起到保護(hù)作用，減少氧化應(yīng)激對(duì)纖維細(xì)胞的損傷[18]。肉桂醛是肉桂揮發(fā)油的主要活性成分，小鼠研究發(fā)現(xiàn)肉桂醛能抑制腸內(nèi)白念珠菌增殖，減少促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8的分泌，促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，影響NF-kB通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，這對(duì)抗生素、糖皮質(zhì)激素等耐藥的患者有重大意義，在對(duì)抗皮膚衰老過(guò)程中，中藥方劑具有明確的作用，可作為延緩皮膚衰老的重要手段[19]。

7 展 望

腸道微生物群參與皮膚老化的過(guò)程。目前已明確腸道微生物成分的變化與皮膚老化關(guān)系密切，但是其潛在的作用機(jī)制尚不夠明確。益生菌治療皮膚老化問題已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療方案中，而中藥益生菌雖然現(xiàn)在已經(jīng)被證明有利于延緩皮膚老化，但其對(duì)菌群系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制研究甚少，其副作用和安全性仍有待進(jìn)一步明確。基于哲學(xué)發(fā)展而來(lái)的中醫(yī)思維及增強(qiáng)正氣的治療理念在治療皮膚衰老實(shí)踐中初顯成效，但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究方可獲得更廣泛的臨床前景。