軒紅艷，王麗華，李華芳，3，4

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030；2.上海市長寧區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200335；3.上海市重性精神病重點實驗室，上海 200030；4.上海市精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200030

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的病因未明的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，表型多變，病因復(fù)雜，主要涉及環(huán)境因素和遺傳易感性。多項研究［1-3］表明，精神分裂癥患者與普通人群相比發(fā)生低骨密度、骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險更高，這不僅影響患者的生活質(zhì)量及長期結(jié)局，也增加臨床治療成本。Stubbs等［1］進行的一項關(guān)于精神分裂癥患者骨量減少的meta分析顯示，精神分裂癥患者中低骨量的發(fā)生率為51.7%（為健康對照組的1.90倍），骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為13.2%（為健康對照組的2.86倍）。精神分裂癥患者骨質(zhì)流失的原因復(fù)雜，相關(guān)作用機制尚未明確，目前認(rèn)為與性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、性腺功能減退、疾病本身、使用抗精神病藥物和不良的生活方式（飲食習(xí)慣不正常、吸煙、酗酒、缺乏運動）等有關(guān)。本文結(jié)合臨床研究，從疾病本身、使用抗精神病藥物和不良的生活方式3個方面進行綜述，探討精神分裂癥患者骨代謝可能的影響因素。

1 精神分裂癥與骨代謝

眾所周知，精神分裂癥本身和骨質(zhì)疏松存在一定的關(guān)系。Partti等［4］的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與女性骨骼損害獨立相關(guān)。冒雷明等［5］對首發(fā)精神分裂癥進行的對照研究發(fā)現(xiàn)，各年齡段首發(fā)未用藥精神分裂癥患者的骨密度均顯著低于健康對照組。但既往臨床對首發(fā)精神分裂癥患者骨密度的研究較少，相關(guān)的病理生理機制尚不明確，目前認(rèn)為可能與其發(fā)病機制緊密相關(guān)。精神分裂癥的發(fā)病與很多因素有關(guān)。多項研究［6-10］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在維生素D水平降低、同型半胱氨酸水平升高、皮質(zhì)醇水平升高和甲狀腺功能減退的現(xiàn)象，而這些指標(biāo)異常會影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能，所以很多學(xué)者推測它們可能參與了精神分裂癥的發(fā)病機制。同時，這些指標(biāo)的異常也會對個體的骨代謝造成影響，這可能也是精神分裂癥本身對骨代謝產(chǎn)生影響的重要原因。

1.1 維生素D缺乏

維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程中發(fā)揮著重要作用，越來越多的證據(jù)表明維生素D缺乏是精神分裂癥的潛在危險因素［6-7，11-12］。一項研究［13］顯示，維生素D缺乏的個體罹患精神分裂癥的概率是維生素D充足個體的2.16倍。多項研究［11，13-16］證實，精神分裂癥患者與健康對照組相比血清中的維生素D水平更低，發(fā)生維生素D缺乏的風(fēng)險也更高，即使是首發(fā)患者也是如此。Valipour等［13］的meta分析發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏在精神分裂癥患者中的發(fā)生率高達65.3%，顯著高于健康對照組。同時，維生素D對維持骨骼健康有重要意義，缺乏維生素D可導(dǎo)致低鈣血癥和骨軟化癥，并會繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，引起性腺功能紊亂［17］，導(dǎo)致骨吸收增加，進而引起骨量減少、骨質(zhì)疏松。

1.2 同型半胱氨酸水平升高

同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，可以影響神經(jīng)發(fā)育，參與多種疾病的發(fā)病過程；精神分裂癥的發(fā)病也與血同型半胱氨酸水平的升高有關(guān)［8］。多項研究［8，18-19］證實，首發(fā)精神分裂癥患者的血同型半胱氨酸水平顯著升高，而且發(fā)作期高于緩解期，提示精神分裂癥患者的血同型半胱氨酸水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時，血同型半胱氨酸水平升高會對個體的骨代謝造成負(fù)面影響。Weber等［20］對19名患有同型胱氨酸尿癥（homocystinuria，HCU）的患者進行隨訪后發(fā)現(xiàn)，低骨密度在兒童（38.5%）和成人（31.6%）患者中的發(fā)生率都很高。高血濃度的同型半胱氨酸可增加破骨細胞的活性，促進骨吸收，并可加速成骨細胞的凋亡，抑制骨形成。體內(nèi)和體外的研究［20］證據(jù)表明，同型半胱氨酸還可能通過減少骨膠原交聯(lián)的形成來削弱骨質(zhì)。

1.3 皮質(zhì)醇水平升高

皮質(zhì)醇主要是由下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸在應(yīng)激狀態(tài)下釋放的一種糖皮質(zhì)激素，參與調(diào)節(jié)多種生理過程（如免疫、代謝、大腦活動等）。近年來，多項研究［9，21-22］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在HPA軸功能異常的現(xiàn)象，與健康對照組相比他們的血清皮質(zhì)醇水平顯著升高。Girshkin等［22］進行的一項納入44項對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者早晨的血清皮質(zhì)醇水平明顯高于健康對照組。而長期的高皮質(zhì)醇血癥會抑制骨形成、促進骨吸收，導(dǎo)致患者骨量減少，增加個體骨質(zhì)疏松、骨折的風(fēng)險［23］。

1.4 甲狀腺功能減退

甲狀腺激素對個體神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼的發(fā)育和成人骨量的維持至關(guān)重要。目前，很多研究［10，24-25］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的發(fā)病與甲狀腺功能異常相關(guān)。Sharif等［25］進行的一項基于人群的橫斷面研究表明，精神分裂癥和甲狀腺功能減退之間存在獨立聯(lián)系。另外，甲狀腺功能減退能使骨重塑周期延長，骨周轉(zhuǎn)率降低，骨吸收和骨形成都減少［26］，所以甲狀腺功能減退可能會對精神分裂癥患者的骨密度造成負(fù)面影響。但是，因為甲狀腺功能減退對骨代謝的影響十分緩慢，而且大部分患者確診甲狀腺功能減退后會及時治療，所以目前臨床上并無長期未治療甲狀腺功能減退患者的骨代謝隨訪數(shù)據(jù)。因此，需要對未接受治療的甲狀腺功能減退患者進行長期的隨訪研究，才能確定其是否會影響骨密度。

2 抗精神病藥物與骨代謝

抗精神病藥物是精神分裂癥的首選治療方式，大部分患者需要終身服藥，而藥物不良反應(yīng)會隨著時間逐漸累積。長期使用抗精神病藥物會對精神分裂癥患者的骨代謝造成負(fù)面影響，使患者發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險增加［27-29］。Bolton等［29］在加拿大進行的一項大型長期縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，使用抗精神病藥物與骨質(zhì)疏松性骨折［校 正 風(fēng) 險 比（adjusted hazard ratio，aHR）=1.48，95%CI1.21～1.81］和髖部骨折（aHR=2.18，95%CI1.58～3.02）都有相關(guān)性，并且是骨折的獨立危險因素?？咕癫∷幬飳谴x的影響，可能與它導(dǎo)致的高催乳素血癥和代謝綜合征有關(guān)。

2.1 抗精神病藥物所致高催乳素血癥與骨代謝

高催乳素血癥是指血清催乳素水平男性>20 ng/mL，女性>25 ng/mL。這是精神分裂癥患者使用抗精神病藥物后常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達70%［30］。既往研究［31-34］發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物導(dǎo)致的高催乳素血癥會對患者的骨密度產(chǎn)生負(fù)面影響，這與高催乳素水平對成骨細胞的直接抑制作用和它繼發(fā)引起的性腺功能減退有關(guān)。

Gomez等［33］對精神分裂癥患者不同部位骨骼骨密度的meta分析顯示，與健康對照組相比精神分裂癥患者腰椎和股骨的骨密度顯著降低，并且與高催乳素血癥和吸煙密切相關(guān)。Wang等［35］對163例首發(fā)精神分裂癥患者進行的為期1年的對照研究顯示，使用易于升高催乳素藥物（奮乃靜、舒必利、氯丙嗪）治療的精神分裂癥患者（81例）與使用不易升高催乳素藥物（氯氮平、喹硫平、阿立哌唑）的患者（82例）相比，催乳素水平顯著升高，骨密度值顯著降低，且骨密度值與催乳素水平呈負(fù)相關(guān)。Meaney等［36］對絕經(jīng)前精神分裂癥女性進行的為期1年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，單獨服用易于升高催乳素的抗精神病藥的8例患者均出現(xiàn)腰椎骨密度下降，而單獨服用不易升高催乳素藥物的患者中僅有1例出現(xiàn)腰椎骨密度下降。Lodhi等［37］進行的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，24例精神分裂癥患者換用阿立哌唑后血清催乳素水平顯著降低，骨吸收標(biāo)志物也顯著降低，提示催乳素水平和骨代謝相關(guān)。

上述研究均提示抗精神病藥物導(dǎo)致的高催乳素血癥是精神分裂癥患者骨質(zhì)疏松的危險因素，但也有研究未得出上述結(jié)論。Abraham等［38］對精神分裂癥患者進行為期1年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高催乳素組患者的骨吸收和骨形成的速率均增加，但高催乳素組和低催乳素組患者的腰椎和股骨骨密度并無明顯差異，也就是說催乳素水平升高可以加速骨代謝，但對骨密度并無影響。van der Leeuw等［39］對30名精神疾病患者進行的為期3年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，疾病組與對照組相比骨密度無明顯差異；因此，他們認(rèn)為當(dāng)前或過去使用易于升高催乳素的抗精神病藥物并不會對患者的骨密度造成影響。Clapham等［40］在瑞典進行的一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，利培酮和其他非典型抗精神病藥物相比，并未增加患者骨折的風(fēng)險。

抗精神病藥物所致高催乳素血癥對患者骨代謝影響研究結(jié)果的差異，可能與巨催乳素有關(guān)。巨催乳素是催乳素的免疫復(fù)合物，分子量大，具有免疫活性，但無或具有極低的生物活性，不會引起高催乳素相關(guān)的不良反應(yīng)，這就造成了患者血清催乳素水平和臨床癥狀不相符的現(xiàn)象［41］。既往關(guān)于高催乳素血癥的研究并未排除巨催乳素的影響，這可能是研究結(jié)論不一致的原因之一。

2.2 抗精神病藥物所致代謝綜合征與骨代謝

代謝綜合征是抗精神病藥物的常見不良反應(yīng)之一。代謝綜合征對骨代謝的影響，主要與高血糖、胰島素抵抗和高脂血癥相關(guān)。長期的高血糖、胰島素水平降低和高脂血癥可抑制成骨細胞活性、激活破骨細胞，使骨形成減少、骨吸收增加，最終導(dǎo)致個體骨量減少。Kim等［42］對韓國40歲以上男性和絕經(jīng)后女性骨密度的研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝綜合征的個體骨密度顯著偏低，提示高內(nèi)臟脂肪含量可能與患者骨質(zhì)流失相關(guān)。Zhang等［28］的對照研究發(fā)現(xiàn)長期服用奧氮平、利培酮的精神分裂癥患者血漿中的骨吸收標(biāo)志物（β膠原特殊序列）水平明顯高于首發(fā)未用藥患者及健康對照組，并且抗精神病藥物引起的血糖、血脂水平升高及體質(zhì)量增加與骨吸收水平呈正相關(guān)。

然而，Liang等［32］對101例長期服用奧氮平的精神分裂癥患者的骨代謝進行研究后發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度明顯高于體質(zhì)量正常的患者，抗精神病藥物導(dǎo)致的BMI、三酰甘油、空腹血糖和胰島素水平的升高可能會對患者的骨密度有保護作用。Lin等［43］進行的對照研究表明，長期接受非氯氮平治療的精神分裂癥患者發(fā)生骨密度降低的風(fēng)險是使用氯氮平治療患者的2倍左右，提示使用氯氮平治療可能對患者的骨代謝有保護作用，并且可能與氯氮平引起的體質(zhì)量增加有關(guān)。Qiu等［44］對125例精神分裂癥患者進行的對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合氯氮平治療患者組的骨密度T值顯著高于單獨使用易于升高催乳素藥物患者組，提示氯氮平治療對精神分裂癥患者的骨密度有保護作用。上述研究結(jié)果與我們的既往經(jīng)驗相悖，這也許提示奧氮平、氯氮平在引起代謝綜合征之外，還有其他的作用，如調(diào)節(jié)性激素水平［44］以保護骨密度等。

3 不良的生活方式與骨代謝

精神分裂癥患者與普通人群一樣，骨代謝的影響因素是多方面的。除了上述因素外，還包括年齡、性別、遺傳決定的骨密度峰值、月經(jīng)初潮時間、絕經(jīng)時間、性腺功能、家庭或個人骨折史以及生活方式（如是否吸煙、日照不足、飲食習(xí)慣不佳、缺乏運動、酗酒）等［1，32］。精神分裂癥患者由于陰性癥狀及長期住院的影響，比普通人群更易出現(xiàn)日照不足和久坐不動的現(xiàn)象，參加體育活動的時間也較少。美國的一項對精神分裂癥患者體育活動情況的研究［45］發(fā)現(xiàn)，只有25.7%的患者達到了每周150 min中等強度體力運動的標(biāo)準(zhǔn)。另外，長期以來，臨床醫(yī)師觀察到精神分裂癥患者與普通人群相比吸煙率和飲酒率更高。有研究顯示精神分裂癥患者的終身吸煙率高達62%［46］，終身飲酒率高達86%［47］。Roick等［48］對精神分裂癥患者生活方式的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者與普通人群相比飲食習(xí)慣差，吃早餐的比例偏低，晚餐以零食、速食和低熱量食品攝入為主，營養(yǎng)指南推薦大量食用的食品則攝入較少。這些不良的生活方式增加了精神分裂癥患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折的風(fēng)險。

4 結(jié)語

綜上所述，精神分裂癥患者與普通人群相比，骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險更高，這不僅會影響他們的生活質(zhì)量和長期結(jié)局，而且會增加醫(yī)療費用，所以臨床診療中需加強對患者骨骼健康的關(guān)注。目前，雙能X線吸收法（dualenergy X-ray absorptiometry，DXA）測量骨密度是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)T值≥-l.0 SD（標(biāo)準(zhǔn)差），表示骨量正常；-2.5 SD

未來，迫切需要更多相關(guān)研究，明確精神分裂癥患者出現(xiàn)骨代謝異常的病理生理機制，了解不同抗精神病藥物對患者骨代謝的作用，為制定臨床診療方案提供依據(jù)，進行骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和及時干預(yù)，改善精神分裂癥患者的生活質(zhì)量和長期結(jié)局。

參·考·文·獻

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