張瀛丹，王 振

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床心理科，上海 200030

強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是一種以反復(fù)的、持續(xù)的侵入性思維和重復(fù)性動(dòng)作為核心表現(xiàn)的慢性難治性精神障礙。2019年中國(guó)流行病學(xué)資料顯示，在我國(guó)大陸地區(qū)OCD的12月患病率為1.63%［1］。由于該疾病具有高致殘性、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織將其列為了十大致殘性疾病之一。研究［2］顯示OCD易受基因與環(huán)境之間的交互影響，目前研究者們已從認(rèn)知、行為、遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)及腦影像等多個(gè)角度對(duì)其病因進(jìn)行探索，但確切的發(fā)病機(jī)制尚未被明確。腸道微生物群在維持宿主穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并在消化道疾病、神經(jīng)精神疾病及代謝疾病如腸易激綜合征、炎癥性腸病、自閉癥、癲癇、糖尿病等的治療中得以應(yīng)用［3］。隨著微生物16SrRNA測(cè)序技術(shù)和宏基因組學(xué)的快速發(fā)展，微生物群-腸-腦（microbiota-gut-brain，MGB）軸日益成為精神疾病的研究熱點(diǎn)，在精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、自閉癥、物質(zhì)使用障礙等精神疾病的發(fā)病機(jī)制中受到了廣泛關(guān)注［3-4］。近年來(lái)亦有對(duì)MGB軸與OCD之間關(guān)系的初步探索，本文就其相關(guān)研究進(jìn)行綜述，并闡述OCD與MGB軸的研究現(xiàn)狀，為OCD的病因?qū)W、診治及預(yù)防提供新方向。

1 MGB軸概述

腦-腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的雙向通信系統(tǒng)，涉及免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)等通路，受腸道屏障和血腦屏障通透性變化的影響。腸道微生物群是腦-腸軸的重要組成部分，在成年人的胃腸道中約含有1014個(gè)微生物群，其數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，其基因組數(shù)量約比人類基因組多150倍，因此腸道微生物群也被稱為“第二大腦”，進(jìn)而發(fā)展出“微生物群-腸-腦軸”的概念［3］。腸道微生物群在不同年齡階段呈現(xiàn)不同的菌群組成和多樣性，且易受環(huán)境、飲食、遺傳、壓力的影響［3］。應(yīng)激事件、情緒等因素可以自上而下地調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)，胃腸道功能紊亂也可以自下而上地影響大腦功能。腸易激綜合征被認(rèn)為是一種典型的腦-腸互動(dòng)異常疾病，且該疾病常與焦慮障礙、抑郁障礙、OCD存在共病［5］。Liu等［6］發(fā)現(xiàn)腸易激綜合征患者與抑郁癥患者在門(mén)水平上具有相似的腸道菌群組成，提示腸道菌群紊亂可能是腦-腸軸介導(dǎo)的胃腸道疾病與精神障礙共病的潛在“元兇”。

2 MGB軸與OCD的潛在關(guān)聯(lián)

有研究［7］顯示，經(jīng)歷了更多應(yīng)激相關(guān)負(fù)性生活事件的青少年的OCD患病率較高。Michels等［8］分析了6種壓力參數(shù)與糞便菌群多樣性及組成的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)負(fù)性事件相關(guān)的高壓力與較低的菌群α多樣性相關(guān)。Siopi等［9］發(fā)現(xiàn)，在慢性應(yīng)激導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的同時(shí)，伴隨著海馬體中5-羥色胺的生物利用、生物合成及再攝取缺陷，而5-羥色胺能系統(tǒng)一直是OCD病因?qū)W的研究重點(diǎn)之一［10］；繼而提示，應(yīng)激可能是引起腦-腸互動(dòng)異常和OCD發(fā)生的重要環(huán)境因素。該結(jié)論為MGB軸和OCD間的潛在聯(lián)系提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

鏈球菌有關(guān)的小兒自身免疫性神經(jīng)精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections，PANDAS）是兒童青少年OCD中的一種亞型［11］。Quagliariello等［12］發(fā)現(xiàn)擬桿菌（Bacteroides）屬、敖德羅桿菌（Odoribacter）屬和顫螺旋菌（Oscillospira）屬是鑒別上述亞型的潛在生物標(biāo)志，該結(jié)論表明OCD與腸道菌群失調(diào)存在有潛在關(guān)聯(lián)。Turna等［13］采用16SrRNA測(cè)序分析OCD患者腸道微生物群的組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OCD患者腸道菌群的α多樣性較對(duì)照組顯著降低，產(chǎn)丁酸鹽的Oscillospira屬、丁酸弧菌（Anaerostipes）屬及Odoribacter屬的相對(duì)豐度亦較低，即該類患者的腸道菌群較為紊亂。Domènech等［14］采用16SrRNA測(cè)序分析OCD患者糞便和口咽部微生物的組成，結(jié)果顯示該類患者的糞便樣本中腸道菌群α多樣性降低，與上述研究［13］結(jié)果一致；同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)OCD患者理研菌（Rikenellaceae）科豐度［（特別是另枝菌（Alistipes）屬］增加，毛螺菌（Lachnospiraceae）科豐度降低，OCD患者口咽部微生物群的梭桿菌門(mén)/放線菌門(mén)（Fusobacteria/Actinobacteria）比率降低?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然上述研究的結(jié)論間存在一定差異，但均指向MGB軸與OCD有關(guān)；繼而提示，腸道微生物群可能在OCD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了潛在的重要作用。

3 MGB軸影響OCD發(fā)病的作用機(jī)制

OCD與腸道微生物群關(guān)系的研究剛剛起步?；谀壳白C據(jù)，研究者們已總結(jié)出多個(gè)OCD腦-腸軸功能障礙的機(jī)制假說(shuō)，并發(fā)現(xiàn)不同假說(shuō)涉及的途徑間可相互作用，共同參與OCD的病理生理過(guò)程。具體如下。

3.1 免疫炎癥機(jī)制

1998年Dr.Swedo首次提出了PANDAS［11］，并指出鏈球菌感染后引起的腦基底節(jié)交叉免疫機(jī)制可能參與部分強(qiáng)迫障礙的發(fā)病過(guò)程，其為后續(xù)強(qiáng)迫障礙的病因研究提供了新的思路。近年來(lái)研究［15-16］發(fā)現(xiàn)中樞系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)與腸道菌群密切相關(guān)，即腸道菌群可通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)等途徑參與中樞炎癥反應(yīng)，繼而影響大腦功能，因此上述發(fā)現(xiàn)為OCD的免疫炎癥機(jī)制研究開(kāi)辟了新的視角。有研究［12］發(fā)現(xiàn)PANDAS患者的腸道菌群組成結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，對(duì)其差異菌群進(jìn)行功能通路分析發(fā)現(xiàn)其促炎通路增加，繼而提示鏈球菌感染可能激活了腸道內(nèi)與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)的菌株，參與PANDAS中樞系統(tǒng)炎癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程；且經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抗炎成分（二英、短鏈脂肪酸）及神經(jīng)學(xué)預(yù)測(cè)代謝產(chǎn)物（D-丙氨酸和酪氨酸）的減少可能會(huì)影響多巴胺途徑、N-甲基-D-天冬氨酸-甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)和抗體調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致行為障礙。

此外，Domenech-Salgado等［14］發(fā)現(xiàn)OCD患者Alistipes屬豐度增加，普雷沃菌（Prevotella）屬和糞球菌（Coprococcus）屬豐度降低，這可能與OCD患者炎癥系統(tǒng)的激活相關(guān)。同時(shí)，Turna等［13］還發(fā)現(xiàn)OCD患者丁酸鹽產(chǎn)生菌屬的相對(duì)豐度降低、血漿C反應(yīng)蛋白水平升高。研究［17］顯示，丁酸鹽是結(jié)腸上皮細(xì)胞的能量來(lái)源，具有抗炎作用，可維持腸道屏障功能的完整性。因此，較低的丁酸鹽產(chǎn)生菌水平及較高的血漿C反應(yīng)蛋白水平可能暗示著腸道通透性的增加和炎癥系統(tǒng)的激活，同時(shí)C反應(yīng)蛋白水平的升高與強(qiáng)迫癥狀從中度到高度的改變相關(guān)。綜上，腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)的外周或中樞免疫炎癥反應(yīng)可能參與了OCD發(fā)病的病理生理過(guò)程，因此研究哪些菌株參與炎癥過(guò)程從而導(dǎo)致OCD的發(fā)生十分必要，同時(shí)也可為減輕OCD患者的炎癥反應(yīng)、改善強(qiáng)迫癥狀提供治療依據(jù)和靶點(diǎn)。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度活躍

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的重要組成部分，表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮質(zhì)醇水平的升高［18］。在OCD患者中，HPA軸活性較高，即CRH、ACTH、24 h尿液游離皮質(zhì)醇升高［19］。HPA軸過(guò)度活躍可改變腸道微生物群的組成［20］，引起腸道菌群易位，使胃腸道屏障受損、腸道通透性增加，導(dǎo)致循環(huán)中細(xì)菌源性的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）增加，從而觸發(fā)以促炎因子全身水平升高為特征的免疫和炎癥反應(yīng)［21］；與此同時(shí)，失調(diào)的腸道菌群由于腸道屏障通透性的增加和LPS驅(qū)動(dòng)的促炎狀態(tài)可反過(guò)來(lái)激活HPA軸，對(duì)大腦功能產(chǎn)生負(fù)面影響［19，22］。有研究［23］顯示，口服補(bǔ)充益生菌可緩解由應(yīng)激誘導(dǎo)腸道菌群易位所觸發(fā)的炎癥反應(yīng)。因此，HPA軸介導(dǎo)了腦-腸雙向聯(lián)系的信號(hào)通路，其可能在OCD發(fā)生的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但HPA軸過(guò)度活躍介導(dǎo)了哪些菌株、有哪些相關(guān)分子參與其中，尚需開(kāi)展更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

慢性多巴胺激動(dòng)劑喹吡羅（quinpirole）處理小鼠可誘發(fā)其強(qiáng)迫樣檢查行為，因此該小鼠被認(rèn)為是OCD的動(dòng)物模型之一［24-25］。Jung等［26］發(fā)現(xiàn)該模型小鼠的腸道菌群在梭菌（Clostridiales）目水平下發(fā)生改變，其中以毛螺菌（Lachnospiraceae）科和瘤胃菌（Ruminococcaceae）科變化最為明顯，提示多巴胺活性與腸道微生物群中特定種群之間可能存在相關(guān)性。腸道微生物群可產(chǎn)生和分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，如兒茶酚胺、5-羥色胺、組胺、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等，這些神經(jīng)遞質(zhì)可通過(guò)腸神經(jīng)或腸嗜鉻細(xì)胞向中樞神經(jīng)傳遞信號(hào)，從而影響大腦的生理和病理活動(dòng)。Desbonnet等［27］發(fā)現(xiàn)嬰兒口服雙歧桿菌會(huì)增加色氨酸水平，而色氨酸正是5-羥色胺的前體?，F(xiàn)有的OCD臨床藥物作用靶點(diǎn)主要涉及5-羥色胺能、谷氨酸、多巴胺能系統(tǒng)，對(duì)其治療效果的神經(jīng)生物學(xué)理論解釋主要是平衡某些神經(jīng)遞質(zhì)（即5-羥色胺、谷氨酸和多巴胺）［28］。因此，神經(jīng)遞質(zhì)可能在OCD發(fā)生的病理生理學(xué)過(guò)程中起重要作用。神經(jīng)遞質(zhì)作為介導(dǎo)腦-腸雙向互動(dòng)的信號(hào)分子，其活性可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)的多樣性，而失調(diào)的腸道菌群反過(guò)來(lái)可進(jìn)一步擾亂神經(jīng)遞質(zhì)水平，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，從而參與OCD的發(fā)生與發(fā)展。未來(lái)還需開(kāi)展更多的研究，對(duì)上述機(jī)制進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 迷走神經(jīng)傳導(dǎo)

迷走神經(jīng)是分布最廣泛的一對(duì)腦神經(jīng)。研究［29］顯示，消化道連接著多種迷走神經(jīng)傳入纖維，可將不同的菌群信號(hào)（取決于菌群所在位置和產(chǎn)物）傳遞至腦干的孤束核，再進(jìn)一步傳遞至不同的大腦區(qū)域，從而影響腦功能和行為。Suarez等［30］發(fā)現(xiàn)在大鼠中對(duì)胃腸道迷走神經(jīng)進(jìn)行切除或選擇性消除大部分輸入大腦的信號(hào)，都可以損害依賴于海馬的空間和情景記憶；該結(jié)果表明，來(lái)自胃腸道的迷走神經(jīng)信號(hào)可促進(jìn)由海馬介導(dǎo)的記憶功能，從而為迷走神經(jīng)介導(dǎo)腸腦軸調(diào)控大腦功能提供了證據(jù)。Lyte等［31］發(fā)現(xiàn)檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）感染小鼠腸道后，可通過(guò)迷走神經(jīng)傳入誘導(dǎo)小鼠的焦慮樣行為。Bravo等［32］給小鼠喂食鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）JB-1后發(fā)現(xiàn)，小鼠焦慮樣行為有所減少；而在切除迷走神經(jīng)后，口服JB-1所起到的抗焦慮作用消失。Sgritta等［33］對(duì)自閉癥模型小鼠補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）后發(fā)現(xiàn)，該菌作用于迷走神經(jīng)，可影響腦內(nèi)的催產(chǎn)素-多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，從而改善小鼠的社會(huì)行為缺陷；該結(jié)果表明，腸道菌群可通過(guò)迷走神經(jīng)與大腦進(jìn)行交流，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。目前，有關(guān)迷走神經(jīng)介導(dǎo)MGB軸參與OCD的病理生理過(guò)程的證據(jù)尚不充分，但上述研究結(jié)果將會(huì)為探索腸道微生物群在OCD中的作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。同時(shí)，迷走神經(jīng)通過(guò)腸道菌群參與OCD的發(fā)病機(jī)制也將是未來(lái)研究的一個(gè)重要方向。

4 與腸道菌群相關(guān)的OCD治療方法

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）對(duì)腸道菌群的組成及代謝存在有潛在影響；同時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群這一新靶點(diǎn)，抗生素和益生菌也可在治療精神疾病方面具有較好的應(yīng)用前景。因此，上述治療方法均有望成為新的OCD臨床治療手段。

4.1 SSRI治療

既往研究顯示，SSRI可作用于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)張力。而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)SSRI對(duì)腸道微生物群的組成及代謝也存在潛在的影響。Jackson等［34］發(fā)現(xiàn)SSRI與Turicibacteraceae菌的豐度呈負(fù)相關(guān)。氟西汀在改善慢性應(yīng)激所致的小鼠焦慮、抑郁樣行為的同時(shí)，還可調(diào)節(jié)腸道微生物群的病理性改變，進(jìn)而重塑腸道菌群［35-36］。同時(shí)，Lyte等［37］發(fā)現(xiàn)給予小鼠氟西汀后，約氏乳桿菌（Lactobacillus Johnsonii）和擬桿菌目（Bacteroidales）的S24-7科中參與調(diào)節(jié)體質(zhì)量的細(xì)菌的豐度有所下降，繼而表明SSRI用藥相關(guān)的腸道微生物群豐度變化可能是體質(zhì)量相關(guān)代謝不良反應(yīng)的潛在因素，因此補(bǔ)充失調(diào)的特定菌屬可能是臨床上提高患者服藥依從性的一種輔助手段。綜上，SSRI作為臨床上OCD的一線治療藥物，對(duì)OCD患者腸道菌群的潛在影響值得深入探索；同時(shí)，還需開(kāi)展有效組與無(wú)效組間的腸道菌群異質(zhì)性相關(guān)研究，為SSRI的個(gè)體化治療及不良反應(yīng)的防治提供科學(xué)依據(jù)。

4.2 抗生素治療

抗生素可以通過(guò)抑制、殺死過(guò)度增殖的某類或某種病原菌，從短期或長(zhǎng)期來(lái)影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而對(duì)失調(diào)的菌群起到調(diào)控作用。Farhood等［38］的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，抗生素可改善PANDAS急性發(fā)作時(shí)伴發(fā)的強(qiáng)迫行為。此外，Esalatmanesh等［39］進(jìn)行了一項(xiàng)為期10周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中度至重度OCD患者接受米諾環(huán)素作為氟伏沙明的輔助治療后，部分緩解和完全緩解率顯著提高（P<0.001）。Rodriguez等［40］的開(kāi)放標(biāo)簽研究與上述研究獲得了較一致的結(jié)果。因此，米諾環(huán)素有望成為一種可耐受的、有效的OCD治療輔助藥物，同時(shí)仍需進(jìn)一步研究其干預(yù)的具體菌株及分子機(jī)制，以發(fā)揮其更大的治療潛力。

4.3 益生菌治療

益生菌是一類非致病性厭氧菌，包括乳酸菌和雙歧桿菌等一些廣泛存在于母乳和發(fā)酵食品中的活性細(xì)菌微生物。該類微生物在體內(nèi)定植于腸道、生殖系統(tǒng)，可改善宿主微生態(tài)平衡。Kantak等［41］通過(guò)向小鼠腹腔注射一種5-羥色胺1A/1B受體激動(dòng)劑RU24969以誘導(dǎo)其OCD樣行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)先補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌GG與預(yù)先給予氟西汀處理具有相同的治療效果，小鼠大理石掩埋行為和運(yùn)動(dòng)均顯著減少。Messaoudi等［42］通過(guò)給健康人補(bǔ)充瑞士乳桿菌（Lactobacillus helveticus）R0052和長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）R0175后發(fā)現(xiàn)，霍普金斯癥狀自評(píng)量表（Hopkins Symptoms Checklist，HSCL90）中的“強(qiáng)迫（obsessive compulsive）項(xiàng)”評(píng)分較基線降低，提示益生菌在OCD防治上具有較大潛力。因此，益生菌可能通過(guò)作用于MGB軸這一潛在靶點(diǎn)來(lái)發(fā)揮治療作用，“精神益生菌”在未來(lái)的研究中或?qū)⒊蔀樾碌母深A(yù)策略。

5 總結(jié)與展望

綜上，MGB軸通過(guò)多種通路與大腦進(jìn)行雙向通信，介導(dǎo)腸道微生物群和OCD間的潛在關(guān)聯(lián)；且上述通路間存在相互作用，共同參與OCD的病理生理過(guò)程。抗生素、益生菌可通過(guò)調(diào)控腸道菌群減輕強(qiáng)迫癥狀，因此MGB軸可能為OCD的防治提供新的靶點(diǎn)和方向?？偟膩?lái)說(shuō)，目前有關(guān)腸道微生物群和OCD的臨床研究和基礎(chǔ)研究均剛剛起步，且現(xiàn)有研究只停留在現(xiàn)象學(xué)或相關(guān)性描述水平，未能對(duì)因果關(guān)系及具體影響OCD發(fā)病的關(guān)鍵菌株進(jìn)行探索。未來(lái)可以考慮通過(guò)糞菌移植技術(shù)建立人源化動(dòng)物模型，對(duì)該模型施加應(yīng)激干預(yù)，并聯(lián)合多組學(xué)技術(shù)對(duì)基因和功能層面進(jìn)行研究，以闡明OCD發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵菌株及應(yīng)激對(duì)強(qiáng)迫行為的影響機(jī)制。此外，人類腸道微生物群較為復(fù)雜，不同年齡階段呈現(xiàn)出不同的菌群組成和多樣性，且受到環(huán)境、飲食、遺傳、壓力的影響，故很難直接將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床。因此，未來(lái)還需開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，以探索一線治療（SSRI和認(rèn)知行為療法）對(duì)腸道菌群的潛在影響及在治療有效、無(wú)效組間腸道菌群的異質(zhì)性。與此同時(shí)，探究抗生素、益生菌的療效及相關(guān)作用機(jī)制，或?yàn)榕R床上開(kāi)發(fā)OCD的有效防治手段提供方向。

參·考·文·獻(xiàn)

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