翟兆琳，劉登堂

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心早期精神病性障礙科，上海200030

近年來興起的經(jīng)顱聚焦超聲刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS）作為一種非侵入性的大腦調(diào)控技術(shù)，相較于目前常用的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，具有諸多優(yōu)勢。深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）雖刺激分辨率高，可達(dá)微米級別，但其作為一種有創(chuàng)的治療手段，仍存在術(shù)后感染等風(fēng)險。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）分別利用電流和磁場變化刺激特定腦區(qū)，以達(dá)到治療效果，但由于空間分辨率低、刺激部位表淺等原因，不能滿足某些應(yīng)用的需求。tFUS 技術(shù)憑借其無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準(zhǔn)（毫米級）、穿透部位深（可深達(dá)腦內(nèi)部核團(tuán)）、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢，成為一種新興的神經(jīng)調(diào)控手段。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已在2016 年批準(zhǔn)tFUS技術(shù)用于治療難治性特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）［1］。該技術(shù)在其他疾病中亦得到廣泛應(yīng)用，包括帕金森?。?］、神經(jīng)性疼痛［3］、腦腫瘤［4］等。目前，tFUS技術(shù)治療精神障礙已成為一個潛在的研究方向。本綜述主要對tFUS 在精神障礙中的應(yīng)用進(jìn)展及可能的作用機(jī)制進(jìn)行討論，并探討該技術(shù)當(dāng)前遭遇的困境和瓶頸，展望未來發(fā)展。

1 tFUS技術(shù)概述

1.1 超聲的特性及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

超聲波作為一種機(jī)械壓力波，因其高頻特性（高于人聽覺最高閾值）得名［5］。超聲波通過分子運動在介質(zhì)中傳遞能量，傳導(dǎo)速度因不同介質(zhì)而異（例如，在水和軟組織中傳導(dǎo)速度較快，在顱骨中傳導(dǎo)速度較慢）。超聲波憑借其高頻、方向性好、穿透能力強(qiáng)等優(yōu)勢，在工業(yè)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域獲得廣泛的應(yīng)用。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，超聲波主要應(yīng)用于影像學(xué)、腫瘤治療和物理治療等方面。與用于影像學(xué)診斷的超聲不同，tFUS 刺激多采用中頻（650 kHz）或低頻（220 kHz）超聲［6］。

1.2 tFUS的生物學(xué)效應(yīng)

超聲生物效應(yīng)為適當(dāng)劑量的超聲波作用于生物體后使其狀態(tài)功能或結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的效應(yīng)。按其作用的物理機(jī)制可分為熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)。聚焦超聲刺激所產(chǎn)生的生物效應(yīng)則受到刺激強(qiáng)度、刺激頻率和持續(xù)時間等因素影響。

依據(jù)超聲波強(qiáng)度大小可分為高強(qiáng)度超聲及低強(qiáng)度超聲。高強(qiáng)度超聲的峰值功率可大于1 000 W/cm2，低強(qiáng)度超聲的功率范圍通常為30～500 mW/cm2［7］。高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）主要產(chǎn)生組織消融作用，該作用主要依賴于刺激頻率。中頻超聲刺激主要產(chǎn)生熱消融效應(yīng)，而低頻超聲則借由空化效應(yīng)實現(xiàn)組織毀損。HIFU 可將超聲波能量聚焦于靶點，使靶點溫度瞬時升高，從而殺死靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞或毀損目標(biāo)核團(tuán)。目前臨床上HIFU 結(jié)合磁共振成像技術(shù)，可實現(xiàn)精確定位，主要用于腫瘤熱消融和腦神經(jīng)核團(tuán)毀損治療。低強(qiáng)度聚焦超聲刺激（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）則利用能量僅為HIFU 萬分之一的超聲的生物學(xué)效應(yīng)，實現(xiàn)對神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的刺激和調(diào)控。有體外研究［8］表明，低強(qiáng)度、高頻率（2 MHz）的超聲刺激可以產(chǎn)生可逆性的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯作用，這與神經(jīng)細(xì)胞局部溫度的小幅升高（41 ℃到45 ℃）有關(guān)，并由鈉通道失活介導(dǎo)，但持續(xù)效果短暫，常用于功能外科的目標(biāo)定位。此外，在一定的參數(shù)下，LIFUS 可不經(jīng)消融而可逆性地打開局部的血腦屏障［9］。既往動物實驗［10］結(jié)果提示，LIFUS 可改變嚙齒類動物海馬組織細(xì)胞的電位活動，刺激神經(jīng)元再生。

1.3 tFUS系統(tǒng)組成及參數(shù)設(shè)置

目前各研究團(tuán)隊使用的tFUS 系統(tǒng)多為自行搭建，主要包含以下模塊：函數(shù)信號發(fā)生器、射頻功率放大器、超聲換能器、換能器-頭皮耦合模塊（PVA 凝膠）以及換能器固定裝置等。實際應(yīng)用中，可通過關(guān)閉信號發(fā)生器上的開關(guān)，實現(xiàn)偽刺激。

tFUS 的實際操作中，可通過組合幾種關(guān)鍵性參數(shù)來實現(xiàn)不同的刺激序列［11］。目前多使用脈沖式正弦波，關(guān)鍵性參數(shù)包括：①基波頻率（frequency，F(xiàn)），即組成聲脈沖群的正弦波的頻率。②脈沖持續(xù)時間（tone-burstduration，TBD），即單個脈沖周期內(nèi)，有效信號的持續(xù)時間。③占空比（duty cycle，DC），指單個脈沖周期內(nèi)，TBD占整個脈沖周期時間的比例。通過改變DC可以有效更改超聲的輸出強(qiáng)度。④聲脈沖群重復(fù)頻率（pulse repetition frequency，PRF），即單位時間長度里，單個脈沖信號出現(xiàn)的次數(shù)。⑤聲脈沖群數(shù)（number of tone burst，NTB），即一個脈沖波群中所包含的脈沖信號的數(shù)目。⑥聲脈沖群持續(xù)時間（sonication duration，SD），指一個脈沖群的持續(xù)時間。⑦刺激間隔時間（inter-stimulus interval，ISI），即聲脈沖群之間的間隔時間。除以上刺激參數(shù)外，為直觀描述超聲換能器的實際輸出的能量大小，超聲聲強(qiáng)這一概念被引入使用。在實際使用過程中，常用空間峰值脈沖平均強(qiáng)度（spatial-peak-pulse-average intensity，ISPPA）和空間峰值時間平均強(qiáng)度（spatial-peaktemporal-average intensity，ISPTA）來表示。

1.4 tFUS的安全性分析

tFUS技術(shù)的安全性問題一直受到廣泛關(guān)注。HIFU 因其不可逆的熱消融作用，可出現(xiàn)多種術(shù)后不良反應(yīng)。在一項大型的隨機(jī)臨床試驗［12］中，20 名患者（36%）在治療后出現(xiàn)了步態(tài)異常，21 名患者（38%）出現(xiàn)了感覺障礙。LIFUS因其不利用超聲熱效應(yīng)，幾乎不引起靶區(qū)內(nèi)局部溫度升高，故相較于HIFU 具有更高的安全性?，F(xiàn)有的人腦研究顯示LIFUS 是安全的。Legon 等［13］對2015—2017 年間明尼蘇達(dá)大學(xué)tFUS 研究中的120 名健康受試者進(jìn)行了安全性問卷調(diào)查。共64 名受試者完成了隨訪，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件；其中7名受試者在治療過程中出現(xiàn)了輕度至中度的癥狀，包括頸部疼痛、注意力問題、肌肉抽搐和焦慮，但上述癥狀在1個月的隨訪中消失。

2 tFUS對精神障礙的治療

在精神障礙領(lǐng)域，tFUS 技術(shù)仍處于發(fā)展階段，但針對不同對象（離體細(xì)胞、活體組織、實驗動物）的研究均證明tFUS 對神經(jīng)活動具有顯著的調(diào)節(jié)作用。近年來研究人員已經(jīng)開始探索其對人體大腦神經(jīng)的調(diào)控作用。目前的人體試驗［14］結(jié)果表明，tFUS 作用于前扣帶回可引起健康人皮層及皮層下血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號的激活。Hameroff 等［15］使用8 MHz LIFUS（ISPTA=0.152 W/cm2）刺激慢性疼痛患者右外側(cè)前額葉皮質(zhì)，使得患者疼痛評分顯著下降。LIFUS刺激健康人初級運動皮層，可降低被試運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP），并減少其對運動相關(guān)任務(wù)的反應(yīng)時間［16］。而采用超聲刺激初級或次級感覺皮層，可引發(fā)被試不同程度的觸感［17］。Lee 等［18］發(fā)現(xiàn)LIFUS刺激健康被試視覺皮層（V1）可使近1/3的被試報告在視野中出現(xiàn)了短暫、彩色的光亮，并可引起包括楔狀回、梭狀回和顳下回等腦區(qū)的激活。近10 年間，研究人員對超聲的機(jī)制研究又進(jìn)入了新的階段，開始結(jié)合功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、腦電技術(shù)（electroencephalography，EEG）、肌電技術(shù)（electromyogram，EMG）等，形成逐步從單純的腦功能調(diào)控研究走向腦疾病臨床研究的趨勢。

2.1 對抑郁障礙的治療

根據(jù)以往研究結(jié)果，抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）的發(fā)病機(jī)制與海馬體積減小、海馬細(xì)胞再生減少以及海馬中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平降低有關(guān)。研究［19］發(fā)現(xiàn)，在一定參數(shù)下，LIFUS可刺激活體小鼠海馬，促小鼠海馬齒狀回細(xì)胞增殖，及促進(jìn)新生細(xì)胞生成，使海馬組織內(nèi)部的BDNF水平升高。據(jù)此研究結(jié)果，有學(xué)者提出LIFUS 可能是治療抑郁障礙的一種有效手段［20］。其可能的機(jī)制為：超聲引起局部血管舒張［21］，加速血液和淋巴循環(huán)，營養(yǎng)局部組織；超聲的機(jī)械振動引起組織細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運動，產(chǎn)生細(xì)微按摩作用；超聲刺激了細(xì)胞半透膜的彌散過程，引起擴(kuò)散速度和膜滲透性改變［22］。

除上述提到的機(jī)制外，tFUS 還可能通過以下機(jī)制發(fā)揮其抗抑郁作用。第一，通過超聲的機(jī)械效應(yīng)刺激細(xì)胞膜上的機(jī)械敏感的離子通道（mechanosensitive channel），進(jìn)而改變神經(jīng)元電活動，發(fā)揮其神經(jīng)調(diào)控作用。第二，有研究［23］發(fā)現(xiàn)了一種對超聲敏感的離子通道蛋白基因，將這種蛋白基因通過基因工程技術(shù)轉(zhuǎn)入線蟲體內(nèi)，并體外給予相應(yīng)頻率的超聲刺激，可激活特定的離子通道，使神經(jīng)元放電。但該方法目前尚未應(yīng)用于人類，其安全性還需進(jìn)一步驗證。第三，微管被認(rèn)為參與了胞質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)運活動及突觸功能的調(diào)節(jié)，與信息加工處理等相關(guān)；tFUS 可通過使微管共振改善微管功能，進(jìn)一步對神經(jīng)元胞體及突觸產(chǎn)生影響［15］。

另外，tFUS 能夠無創(chuàng)、可逆、局部地開放血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，增強(qiáng)胞吞作用，打開細(xì)胞旁路途徑，改善血腦屏障的通透性［24］，因此與微泡載藥技術(shù)聯(lián)合有利于靶向藥物到達(dá)指定腦區(qū)，改善抑郁癥狀。

2.2 對強(qiáng)迫障礙的治療

Jung 等［25］報 道 了4 例難 治 性 強(qiáng) 迫 癥（obsessivecompulsive disorder，OCD）患者應(yīng)用磁共振引導(dǎo)的HIFU（magnetic resonance guided high-intensity focused ultrasound，MRgHIFU）行雙側(cè)內(nèi)囊前肢消融術(shù)。患者在基線，治療后1 周、1 個月和6 個月時分別接受了全面的神經(jīng)心理評估和影像學(xué)檢查。采用耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）進(jìn)行檢測，并評估與治療相關(guān)的不良事件。研究結(jié)果顯示，在6 個月的隨訪期內(nèi)，患者Y-BOCS 評分逐漸降低（6 個月時較基線平均降低33%），患者的抑郁和焦慮癥狀均得到了明顯改善；且未發(fā)現(xiàn)有患者表現(xiàn)出任何與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)（生理或神經(jīng)心理），基線和隨訪6 個月時的綜合神經(jīng)心理測試結(jié)果沒有明顯差異。該研究提示，應(yīng)用MRgHIFU 行雙側(cè)內(nèi)囊前肢消融術(shù)治療OCD 可能有一定效果，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

在使用高強(qiáng)度超聲進(jìn)行熱消融毀損時，tFUS 相對于DBS 等其他功能外科技術(shù)而言，是一種非開顱性的手術(shù)治療，大大降低了手術(shù)的風(fēng)險和并發(fā)癥的發(fā)生。但高強(qiáng)度的超聲刺激對腦組織損傷依然是不可逆的，所以仍無法完全避免與外科手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，例如顱內(nèi)血腫、深感覺異常和術(shù)后短暫性的認(rèn)知功能障礙［26］，存在一定安全隱患。

2.3 對阿爾茨海默病的治療

最近有一項研究［27］報道了利用重復(fù)掃描超聲（scanning ultrasound，SUS）技術(shù)可同時打開阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）轉(zhuǎn)基因嚙齒動物模型多處的血腦屏障，清除小鼠腦內(nèi)的淀粉樣蛋白（amyloid-β）斑塊，并有效改善小鼠的記憶。研究結(jié)果表明，治療后的小鼠在3個記憶任務(wù)上（Y 迷宮實驗、新事物識別實驗和主動位置回避實驗）均表現(xiàn)出了明顯的改善，提示SUS作為一種非侵入性技術(shù)對AD具有潛在的治療作用。

3 tFUS 在精神障礙治療應(yīng)用中的局限性

盡管tFUS 存在諸多優(yōu)勢，但目前其在精神障礙治療臨床實踐中的應(yīng)用仍存在困境。首先，人類顱骨為多層、充液和多孔非均勻性的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，使聚焦超聲穿過顱骨時發(fā)生顯著相位畸變和能量衰減，超聲聚焦區(qū)域則會出現(xiàn)形狀扭曲和位置偏移［28］。因此在評估tFUS的受試者治療資格時，必須將顱骨的因素納入考慮（例如，目前美國FDA 批準(zhǔn)tFUS 僅適用于顱骨密度比＞0.4 的患者），這大大限制了tFUS 臨床的應(yīng)用。其次，因個體間存在差異以及顱內(nèi)組織具有異質(zhì)性特點，tFUS 在靶向定位輸送藥物以及精準(zhǔn)定位方面仍存在挑戰(zhàn)。既往有研究［12］報道，使用tFUS 消融治療后，被試出現(xiàn)了罕見的永久性感覺障礙及步態(tài)異常。最后，因tFUS 治療精神障礙的作用機(jī)制尚不明確，且超聲刺激的參數(shù)、作用靶點、療程設(shè)置等也均未達(dá)成共識，所以仍需不斷深入探索精神障礙的病理生理機(jī)制，并積極開展tFUS相關(guān)臨床研究。

4 展望

隨著近年來對tFUS 技術(shù)的不斷探索，該技術(shù)在動物實驗中的發(fā)展，以及相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理及法律問題的規(guī)范化，將來有望進(jìn)一步探討和規(guī)范聚焦超聲技術(shù)的適應(yīng)證及使用參數(shù)等。作為一種極具潛力的干預(yù)手段，tFUS 將對精神障礙的發(fā)病機(jī)制探討以及物理治療方法的研究產(chǎn)生重要影響。