上海中醫(yī)藥大學(xué)(上海，201203)

原發(fā)性痛經(jīng)又稱功能性痛經(jīng)，是指行經(jīng)前后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹疼痛、墜脹，疼痛常呈痙攣性，通常位于下腹部恥骨上，可放射至腰骶部和大腿內(nèi)側(cè)，不伴有生殖器官器質(zhì)性病變，可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、乏力等癥狀，是年輕女性非常常見的病癥[1]。原發(fā)性痛經(jīng)屬于中醫(yī)學(xué)“經(jīng)行腹痛”的范疇。早在東漢時(shí)期，張仲景就在《金匱要略·婦人雜病脈證并治》中記載：“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛……”據(jù)統(tǒng)計(jì),我國婦女中痛經(jīng)發(fā)生率為33.1%,其中原發(fā)性痛經(jīng)占53.2%,嚴(yán)重者占13.6%[2]，嚴(yán)重影響年輕女性身體健康和生活質(zhì)量。四物湯是中醫(yī)養(yǎng)血補(bǔ)血的經(jīng)典方藥，由當(dāng)歸、川芎、芍藥、熟地組成，現(xiàn)代臨床研究結(jié)果表明，其對原發(fā)性痛經(jīng)確有療效，且可減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。故本研究基于Meta分析，對其臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)，凡文獻(xiàn)中述及“隨機(jī)”均納入，無論是否使用盲法；(2)干預(yù)措施為對照組患者采用常規(guī)藥物治療，觀察組患者采用四物湯加減治療；(3)結(jié)局指標(biāo)主要為臨床治愈率和總有效率，次要指標(biāo)為藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況和病情復(fù)發(fā)情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的研究結(jié)果；(2)四物湯加減方中不含有“四物”中的任何一味；(3)觀察組干預(yù)措施聯(lián)合有其他中藥(中藥方劑、中成藥及中藥注射劑等)、針灸、西醫(yī)治療等；(4)非臨床試驗(yàn)研究或自身對照研究。

2.檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、維普、萬方、SinoMed、PubMed和the Cochrane Library中關(guān)于四物湯加減治療原發(fā)性痛經(jīng)的隨機(jī)對照試驗(yàn)論文，檢索時(shí)間為建庫至2019年1月20日，檢索詞主要包括“痛經(jīng)”“原發(fā)性痛經(jīng)”“四物湯”“隨機(jī)”等，英文檢索詞主要有“Dysmenorrhea”“Primary dysmenorrhea”“Siwu decotion”“si wu tang”“random”等。

3.文獻(xiàn)提取和方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)、綜述及藥理實(shí)驗(yàn)等。如為隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials，RCT)則閱讀全文，提取納入研究的資料，并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧交由第三方裁定。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示。采用Cochrane’sQ檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2評價(jià)異質(zhì)性的大小。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，在排除臨床異質(zhì)性的前提下，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選流程

初檢出文獻(xiàn)203篇，去重、閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)38篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)25篇[3- 27]。

2.納入文獻(xiàn)的基本特征

25篇文獻(xiàn)[3- 27]共納入患者2846例，均為女性原發(fā)性痛經(jīng)患者，其中觀察組1476例，對照組1370例。觀察組均采用四物湯加減，對照組主要采用西藥、中成藥等。除2篇文獻(xiàn)[16、23]外，其余23篇療程為1～6個(gè)月不等。

3.納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

25篇文獻(xiàn)中，17篇只提及隨機(jī)[3,7- 13,17,18,21- 27]，且均未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法；4篇文獻(xiàn)[4,15,16,19]采用隨機(jī)數(shù)字表法；1篇文獻(xiàn)[6]采用擲幣法；3篇文獻(xiàn)[5,14,20]按就診順序隨機(jī)分組。25篇文獻(xiàn)[3- 27]數(shù)據(jù)均較完整，均未描述分配隱藏及盲法的實(shí)施，均沒用充分的信息判斷是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。

4.Meta分析結(jié)果

痊愈率 23篇文獻(xiàn)[3- 21,24- 27]報(bào)道了痊愈率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2>50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療痊愈率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總有效率 除1篇文章[22]外，24篇文獻(xiàn)均報(bào)道了臨床治療總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.1，I2>50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

復(fù)發(fā)率 3篇文獻(xiàn)報(bào)告了病情復(fù)發(fā)情況[18，23，26]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.7，I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不良反應(yīng)發(fā)生率 25篇文獻(xiàn)中2篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率[22，25]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.55，I2<50%,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.發(fā)表偏倚評估

針對臨床治療總有效率指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，圖中的點(diǎn)在中線兩側(cè)分布不對稱，有多篇文獻(xiàn)分布在左側(cè)線上，3篇在右側(cè)線外，表明存在發(fā)表偏倚。

討 論

1.四物湯治療痛經(jīng)的優(yōu)勢和特點(diǎn)

痛經(jīng)是影響女性健康最為常見的疾病之一，其中原發(fā)性痛經(jīng)占九成以上，嚴(yán)重影響著女性的生活質(zhì)量[28]。西醫(yī)認(rèn)為，本病的發(fā)生機(jī)理為子宮平滑肌及子宮肌層小動脈的收縮加強(qiáng)，子宮因缺血、缺氧而產(chǎn)生疼痛。對于本病的治療，大多采取對癥處理。目前公認(rèn)的較好治療原發(fā)性痛經(jīng)的藥物分為三大類，即非甾體抗炎藥、避孕藥、鈣離子通道阻滯劑，療效顯著而快速，但是副作用較大，而且治標(biāo)不治本，易反復(fù)發(fā)作[29]。

本次Meta分析的結(jié)果表明：(1)四物湯加減對于原發(fā)性痛經(jīng)的治療效果要優(yōu)于布洛芬、吲哚美辛等常用藥物，可以有效提高治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床痊愈率和總有效率，減少復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)的發(fā)生。四物湯加減對原發(fā)性痛經(jīng)的確切療效也已被證實(shí)[30- 31]。(2)常見的加減藥物為，氣血瘀滯型加桃仁、紅花、益母草、香附等，寒濕凝滯型加艾葉、炮姜、炙甘草等，濕熱郁滯型去熟地、白芍，加丹皮、梔子等，氣血虧虛型加黨參、黃芪、山藥等，肝腎不足型加枸杞子、山茱萸、川牛膝、續(xù)斷等。 (3)服用方法均為口服，服藥時(shí)間以經(jīng)前一周為主，療程多為3個(gè)月。

2.本研究的優(yōu)點(diǎn)和不足

目前，數(shù)據(jù)庫中共搜索到1篇[32]四物湯加減治療原發(fā)性痛經(jīng)的Meta分析，發(fā)表于2013年，共納入13篇文獻(xiàn)。相比較而言，本研究的優(yōu)勢主要為檢索時(shí)間的更新，納入的文獻(xiàn)中有14篇[3,6，7,8,10,12,15,16,17,19,22,23,27,35]為發(fā)表于2013年后的文獻(xiàn)。

同時(shí)，本研究也存在一些明顯的局限性，主要表現(xiàn)為：納入的25篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中僅有8篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，所有文獻(xiàn)分配隱藏和盲法實(shí)施資料不全，可能會對本研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響；漏斗圖分布不均，納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。因此，建議進(jìn)行RCT時(shí)，不僅要提高方法學(xué)質(zhì)量，還需進(jìn)行更多大樣本的RCT，為四物湯加減治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)可靠的科學(xué)依據(jù)。