霍蒙蒙 高 雪 宗 輝 張媛媛 姜霄暉▲

1.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261000；2.青島市市立醫(yī)院眼科，山東青島 266000

青光眼是目前世界首位不可逆性致盲性眼病，隨著人口老齡化，我國青光眼的患病率將逐年增加。據(jù)估算2020年我國青光眼患者的人數(shù)可達(dá)到2100萬，致盲人數(shù)可達(dá)到567 萬[1-2]。目前在臨床上對于青光眼的治療方法有多種，大概可分為三種：藥物、激光和手術(shù)。三種治療方法對角膜神經(jīng)具有一定影響，如眼部長期使用抗青光眼藥物容易出現(xiàn)結(jié)膜炎、干眼癥等眼表疾病，同時(shí)角膜各層細(xì)胞密度及角膜上皮下神經(jīng)纖維都會發(fā)生改變[3]。激光治療造成的角膜熱損傷、手術(shù)造成的角膜神經(jīng)纖維離斷以及術(shù)中使用的抗代謝藥物超出一定安全范圍時(shí)對角膜神經(jīng)產(chǎn)生毒性。角膜神經(jīng)損傷后，角膜知覺減退，導(dǎo)致創(chuàng)口愈合減慢和手術(shù)質(zhì)量以及患者生活質(zhì)量降低。本文主要針對青光眼手術(shù)治療對角膜神經(jīng)影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 角膜神經(jīng)的正常分布特點(diǎn)

角膜由三叉神經(jīng)眼支分出的睫狀神經(jīng)支配，神經(jīng)纖維在近角鞏膜緣穿過鞏膜，進(jìn)入角膜后大多數(shù)角膜神經(jīng)失去髓鞘，在角膜基質(zhì)、前彈力層內(nèi)走行，最后進(jìn)入角膜上皮，在此過程中逐級分支變細(xì)并相互形成網(wǎng)絡(luò)，依次分為三個(gè)神經(jīng)叢：上皮下神經(jīng)叢、上皮內(nèi)神經(jīng)叢、基質(zhì)神經(jīng)叢，即角膜神經(jīng)主要集中在前2/3 角膜厚度，在2/3 角膜厚度之后的基質(zhì)層、后彈力層和內(nèi)皮細(xì)胞層沒有神經(jīng)分布[4-6]。

2 手術(shù)對角膜神經(jīng)的損傷

2.1 周邊虹膜切除術(shù)（包括激光）

根據(jù)《中國青光眼指南（2020年）》[7]，對于房角關(guān)閉、眼壓升高、有瞳孔阻滯因素的患者，首選激光或手術(shù)方式行周邊虹膜切除術(shù)。經(jīng)角膜切口的虹膜周邊切除術(shù)，同透明角膜切口行白內(nèi)障超乳手術(shù)一樣，在術(shù)中離斷上皮下密集的神經(jīng)網(wǎng)與角膜邊緣粗大神經(jīng)及其發(fā)出的神經(jīng)末梢，各層次的神經(jīng)纖維均受到影響[8]。

角膜神經(jīng)損傷會造成角膜知覺減退，經(jīng)反射弧從角膜上傳到大腦的神經(jīng)沖動減少，進(jìn)而大腦系統(tǒng)下傳到淚腺的神經(jīng)沖動減少，即支配淚腺的神經(jīng)釋放遞質(zhì)減少，淚液分泌量減少；此外，角膜知覺減退還可導(dǎo)致反射性的瞬目減少，影響淚膜重建[9]。故術(shù)后患者出現(xiàn)眼干、眼澀、異物感等干眼癥狀，降低患者生活質(zhì)量。

激光虹膜周邊切除術(shù)對角膜最常見的損傷是熱損傷，表現(xiàn)為角膜上皮熱損傷、內(nèi)皮和基質(zhì)深層損傷。激光的波長、曝光時(shí)間、能量密度、光斑大小等參數(shù)最終通過激光輻射的方式作用于生物組織，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。其中，光熱效應(yīng)最為常見。已有報(bào)道表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后瞳孔調(diào)節(jié)異常主要與睫狀短神經(jīng)的熱損傷有關(guān)[10-12]。但目前關(guān)于虹膜激光是否對角膜神經(jīng)有影響的文獻(xiàn)報(bào)道罕見。

2.2 白內(nèi)障手術(shù)及其聯(lián)合房角分離術(shù)

常用的白內(nèi)障超聲乳化摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)（Phaco+Iol）的切口有鞏膜隧道切口和透明角膜切口。張司等[13]認(rèn)為白內(nèi)障鞏膜隧道切口和透明角膜切口部位及深度的不同，造成的角膜神經(jīng)損傷不同，術(shù)后角膜知覺恢復(fù)也不同。鞏膜隧道切口位于距角鞏膜緣2 mm 的上方鞏膜，對上方角膜神經(jīng)的損傷較小，只有制作內(nèi)切翻時(shí)，穿刺刀才會離斷少數(shù)基質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)纖維，而上皮內(nèi)神經(jīng)末梢，上皮下神經(jīng)網(wǎng)和大部分基質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)纖維均沒有受到離斷損傷。而透明角膜切口破壞角膜緣干細(xì)胞及角膜上皮功能，離斷上皮下密集的神經(jīng)網(wǎng)與角膜邊緣的粗大神經(jīng)及其發(fā)出的神經(jīng)末梢，使各層次的神經(jīng)纖維均受到離斷損傷[8]。由于制作隧道時(shí)，角膜神經(jīng)受到的為鈍性損傷，這種鈍性損傷產(chǎn)生的神經(jīng)變性不同于神經(jīng)離斷發(fā)生的損傷及變性，它會迅速完全恢復(fù)。

當(dāng)白內(nèi)障超乳聯(lián)合人工晶體植入術(shù)同時(shí)在房角鏡下行房角分離時(shí)（Phaco+Iol+GSL），由于GSL 是對虹膜進(jìn)行的操作，術(shù)后前房炎癥會重于單純超聲乳化，如前房纖維蛋白滲出、眼壓增高和黃斑囊樣水腫[14]。目前報(bào)道單純房角分離是否對角膜神經(jīng)有影響的相關(guān)文獻(xiàn)罕見。

2.3 濾過手術(shù)及術(shù)中用藥

根據(jù)《我國復(fù)合式小梁切除術(shù)操作專家共識（2017年）》[15]： 鞏膜瓣制作和切口位置在距角鞏膜4 mm，它對眼球上方角膜神經(jīng)的損傷較小，當(dāng)穿刺刀刺入時(shí)，少數(shù)神經(jīng)纖維會被離斷，而整個(gè)眼球上皮內(nèi)神經(jīng)末梢及大部分基底膜內(nèi)的神經(jīng)纖維均未損傷，因?yàn)榕c鞏膜隧道切口對應(yīng)的角膜區(qū)還分布著其他角膜神經(jīng)的重疊枝，故術(shù)后角膜神經(jīng)很快恢復(fù)。

絲裂霉素C（MMC）是一種抗代謝藥物，長期應(yīng)用于青光眼手術(shù)中，發(fā)揮預(yù)防瘢痕形成和纖維化的作用。Medeiros 等[16]對28 只新西蘭兔角膜進(jìn)行處理后，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期MMC 神經(jīng)毒性較輕，在準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)（PRK）聯(lián)合使用0.02% MMC 術(shù)后1 個(gè)月及單純上皮清創(chuàng)聯(lián)合MMC 治療后沒有持續(xù)出現(xiàn)神經(jīng)毒性。這一發(fā)現(xiàn)與MMC 在角膜中使用的長期安全性研究一致[17]。還有文獻(xiàn)報(bào)道MMC 對眼睛和其他組織的神經(jīng)毒性呈劑量依賴性。如Sui 等[18-19]為確定MMC的安全濃度范圍進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，椎板切除術(shù)中局部應(yīng)用低濃度MMC（0.1～0.5 mg/mL）是安全的，但高濃度MMC（0.7 mg/mL）對周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。Mackinnon 等[20]發(fā)現(xiàn)在電鏡下大鼠坐骨神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和人周圍神經(jīng)無明顯差別。因此在復(fù)合式小梁切除術(shù)中，常規(guī)使用的低濃度MMC 對角膜神經(jīng)可能是安全的，沒有遠(yuǎn)期影響。近年來，有研究顯示，MMC 有可能改善周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)再生，減少角膜損傷和感染后的侵蝕形成[21]。

氟尿嘧啶屬于纖維抑制劑類藥物，可干擾蛋白質(zhì)的合成，眼組織的纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞也受其抑制作用[22]，抗瘢痕效果明顯，應(yīng)用時(shí)間和藥效呈正相關(guān)[19]。5-氟尿嘧啶的眼部主要副作用表現(xiàn)為濾過泡縫線處滲漏、角膜水腫、上皮缺損、淺前房等[23]。有個(gè)案報(bào)道[24-25]氟尿嘧啶致骨髓抑制、神經(jīng)和視神經(jīng)毒性，目前報(bào)道5-氟尿嘧啶對角膜神經(jīng)具有損傷作用的文獻(xiàn)較少。

2.4 睫狀體冷凝術(shù)及光凝術(shù)

睫狀體冷凝術(shù)主要是利用冷效應(yīng)來破壞組織細(xì)胞，使睫狀上皮、睫狀體血供受到破壞，從而達(dá)到房水分泌減少的目的，同時(shí)冷凍時(shí)角膜緣神經(jīng)組織也可被破壞，起到緩解疼痛的效果。因此，睫狀體冷凝術(shù)可破壞角膜神經(jīng)。但目前已經(jīng)較少使用睫狀體冷凝術(shù)。

經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)是目前臨床上治療難治性青光眼的常用手段，其降壓機(jī)制是通過激光經(jīng)鞏膜破壞睫狀突上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管，減少睫狀體血液灌注量，使房水的生成減少，激光光凝后睫狀體組織萎縮，脈絡(luò)膜上腔房水引流增加，葡萄膜、鞏膜的房水外引流增加。Maslin 等[26]比較微脈沖和連續(xù)波經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)（CWCPC）對人尸眼睫狀體及其鄰近結(jié)構(gòu)的急性組織學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)CWCPC 熱誘導(dǎo)的變化主要涉及纖毛疏松結(jié)締組織基質(zhì)、毛細(xì)血管網(wǎng)、平滑肌、色素纖毛上皮的基底膜，偶爾延伸至虹膜根部。微脈沖經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)（MPCPC）熱誘導(dǎo)的改變主要局限于外層著色的纖毛上皮的基底膜，而保留剩余的纖毛。均未發(fā)現(xiàn)CWCPC、MPCPC 在結(jié)膜、鞏膜、小梁或Schlemm 管中有組織病理學(xué)影響。盡管Raivio 等[27]研究顯示在沒有影響角膜感覺神經(jīng)的誘發(fā)因素下，傳統(tǒng)經(jīng)鞏膜睫狀體冷凝手術(shù)前后的眼角膜知覺和角膜神經(jīng)密度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是目前沒有組織學(xué)研究評估傳統(tǒng)經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)后的角膜神經(jīng)。然而，有個(gè)案報(bào)道[28]有角膜知覺減退誘因的患者在行傳統(tǒng)經(jīng)鞏膜睫狀體光凝時(shí)發(fā)生神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎，從而導(dǎo)致角膜知覺下降。近年也有報(bào)道[29]MPCPC 后發(fā)生神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎，這些都可能與繼發(fā)性睫狀長神經(jīng)損傷有關(guān)，為了避免并發(fā)癥，必須尊重推薦的治療參數(shù)，必須特別注意有危險(xiǎn)因素的患者，建議在功率方面使用較小參數(shù)，同時(shí)在進(jìn)行激光時(shí)，避開3 點(diǎn)和9 點(diǎn)位置，避免探針太靠近角膜緣。

2.5 微創(chuàng)手術(shù)

微創(chuàng)性青光眼手術(shù)（MIGS）比傳統(tǒng)濾過性手術(shù)更為簡單，可重復(fù)性高，減輕患者用藥負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并發(fā)癥相對減少，成為青光眼手術(shù)未來發(fā)展的方向[30]。但MIGS 的遠(yuǎn)期療效仍未得到長期、大規(guī)模、精確的臨床評估。查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外對微創(chuàng)青光眼手術(shù)并發(fā)癥研究中罕有涉及角膜神經(jīng)，未來需要進(jìn)一步探索。

3 角膜神經(jīng)的修復(fù)和再生

目前，神經(jīng)損傷之后的修復(fù)與再生也已成為研究的熱點(diǎn)。羊膜提取物眼藥水[31]和血液制品如自體血清、富血小板血漿等可外用，為神經(jīng)再生和角膜創(chuàng)面愈合提供關(guān)鍵元素（如神經(jīng)生長因子、P 物質(zhì)、表皮生長因子、纖連蛋白）。作為最后的手段，角膜神經(jīng)再生的新型手術(shù)可以用身體其他部位的供體感覺神經(jīng)重新支配角膜，可以迅速改善角膜知覺和眼表健康[32]，但技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。

4 小結(jié)

本文主要綜述青光眼不同手術(shù)治療對角膜神經(jīng)損傷的影響并探討機(jī)制。由于角膜神經(jīng)損傷后會引起角膜知覺減退，導(dǎo)致干眼癥狀，近年來干眼在我國的發(fā)病率逐漸上升，但各級眼科醫(yī)師對于干眼的認(rèn)識及診療水平存在較大差異。干眼治療以對癥治療為主，遠(yuǎn)期療效欠佳。因此，從預(yù)防干眼的角度分析，臨床上對于青光眼患者需要注意術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后眼表的保護(hù)，在病情許可條件下，可選擇對眼表損傷小的手術(shù)。同時(shí)，注意術(shù)中、術(shù)后使用MMC 和5-氟尿嘧啶的時(shí)間、頻率、安全濃度等。此外，微創(chuàng)青光眼手術(shù)多數(shù)新型術(shù)式主要針對開角型青光眼患者，未來期待出現(xiàn)新的術(shù)式以適合閉角型青光眼患者。