陳思維,高天舒

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

橋本甲狀腺炎是自身免疫性甲狀腺炎中一種常見(jiàn)類(lèi)型，也是當(dāng)前導(dǎo)致甲狀腺功能減退尤為重要的原因。本病病因及機(jī)制當(dāng)前尚未明確，在發(fā)病初期，患者常無(wú)癥狀，但也有患者可出現(xiàn)頸前腫大明顯等甲亢癥狀，并隨病情遷延最終發(fā)展為甲減[1]，本病以抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性為主要特征，其發(fā)病人數(shù)在我國(guó)有上升的勢(shì)頭，占全國(guó)總?cè)丝诘?.6%左右，且成年女性患病人數(shù)遠(yuǎn)超于男性[2]。從中醫(yī)角度而言，橋本病屬“癭病”或“虛勞”范疇，古代文獻(xiàn)中對(duì)其并無(wú)記錄，但究其病理改變實(shí)質(zhì)多是在情志、飲食等諸多因素共同作用下，導(dǎo)致痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物凝結(jié)頸前而發(fā)病，而這些病理產(chǎn)物產(chǎn)生的源頭多與脾的功能失常密切相關(guān)。本文從“脾主思藏意”角度出發(fā)，探討補(bǔ)中益氣湯在橋本甲狀腺炎中的應(yīng)用，為臨床治療拓寬思路。

1 脾主思藏意的含義

1.1 脾主思的含義

《說(shuō)文解字》中“思”有思念、考慮、思量等意思，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于“思”的記載有25處，可大體歸納為兩類(lèi)，一指認(rèn)知，二指情感，脾主思首見(jiàn)于《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》，其中的“思”實(shí)指情感而言，譯為思慮、思念。金元時(shí)期，以劉河間等為代表的醫(yī)家又將《內(nèi)經(jīng)》中五志概念進(jìn)一步闡述，《素問(wèn)玄機(jī)原病式》云：“五藏之志者，怒、喜、思、悲、恐也”。說(shuō)明思和怒喜悲恐同屬人體情志變化。諸情由思出，思屬脾，主宰四時(shí)、四方，為各類(lèi)情志產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其中喜的情緒被認(rèn)為是思而肯定所產(chǎn)生的；悲的情緒被認(rèn)為是思而惆悵所產(chǎn)生的；怒的情緒被認(rèn)為是思而否定所產(chǎn)生的；恐的情緒被認(rèn)為是不及思索所產(chǎn)生的[3]。由此可見(jiàn)，思以脾來(lái)釋?zhuān)荏w現(xiàn)情志變化與五臟之間的相互聯(lián)系，脾亦為全身氣機(jī)之要，通過(guò)調(diào)節(jié)“思”進(jìn)而調(diào)節(jié)其他情志的穩(wěn)態(tài)，深刻詮釋在五臟疾病發(fā)生及情志產(chǎn)生之時(shí)，脾主思功能起著不可或缺的作用。

1.2 脾藏意

《素問(wèn)·宣明五氣篇》開(kāi)創(chuàng)先河，首提“脾藏意”理論，而細(xì)查《內(nèi)經(jīng)》原文關(guān)于“意”的記載有76處之多。王冰在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)》中注曰：“意，記而不忘者”，可見(jiàn)意有記憶之義。吳崑在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)吳注》中解釋脾藏意之時(shí)認(rèn)為“心之意念謂之意”，說(shuō)明意也有思維之義。脾的生理功能正常與否，往往直接影響著人體思維與記憶功能的運(yùn)行[4]。從另一方面來(lái)看，《靈樞·本神》云：“脾藏營(yíng)，營(yíng)舍意”，營(yíng)指營(yíng)氣，即脾胃運(yùn)化的精微之氣，在脾氣的推動(dòng)下運(yùn)行布散全身，達(dá)到以“營(yíng)”養(yǎng)“意”之效，且營(yíng)可化而為血，以營(yíng)養(yǎng)機(jī)體。因此可以看出脾藏意是基于脾主運(yùn)化功能，只有脾氣健運(yùn)，氣血充盛，人體才能正常行使思維、記憶等功能。

2 基于“脾主思藏意”探討橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制

2.1 “思傷脾”致病

《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》云：“憂愁所在皆脾也?！睒虮炯谞钕傺壮６喟l(fā)于女性，平素時(shí)有思慮不斷，憂愁不倦的表現(xiàn)，而這些情緒變化往往會(huì)成為阻礙脾氣運(yùn)化的導(dǎo)火索，進(jìn)而導(dǎo)致脾氣虧虛，影響機(jī)體正常生理功能，故可出現(xiàn)乏力倦怠，不思飲食，表情淡漠等臨床癥狀。由此可見(jiàn)脾主思與脾主運(yùn)化功能息息相關(guān)。唐紅教授[5]認(rèn)為橋本甲狀腺炎的病因多責(zé)之思慮太過(guò)，其病位主要在脾，立足于脾虛治療本病，初期以理氣化痰為主，后期以健脾益氣為要。唐漢鈞教授[6]基于“百病皆由脾胃衰而生”的觀點(diǎn)，也認(rèn)為由于現(xiàn)代生活節(jié)奏過(guò)于緊湊，人們生活壓力日漸增大，思慮太過(guò)，傷及中土之氣，日久運(yùn)化無(wú)力而發(fā)本病。故把橋本甲狀腺炎的病根歸結(jié)于脾虛。

2.2 “脾不藏意”致病

“意”藏于脾內(nèi)，決定著思的外在表現(xiàn)，也是脾主運(yùn)化功能的進(jìn)一步體現(xiàn)。若脾不藏意，一則影響“思”的表現(xiàn)，出現(xiàn)因思致病，或因病致思，故思緒不寧，記憶力下降等一系列因“思”而起的癥狀常體現(xiàn)在橋本甲狀腺炎患者的身上；二則導(dǎo)致脾失健運(yùn)，不得以“灌注四旁”，機(jī)體水液在運(yùn)輸過(guò)程中受阻，水停成濕，聚成痰；而脾為人體氣血生化的源頭，若因脾不藏意，導(dǎo)致氣虛不健，血液輸布異常，瘀血就此產(chǎn)生，最終痰濕、瘀血停滯頸前而發(fā)本病。臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，橋本甲狀腺炎患者尤易出現(xiàn)脾虛癥狀，即使在臨床癥狀不明顯的甲功正常期，也常有神疲、乏力、納差等脾虛之象，更說(shuō)明臨床治療本病應(yīng)首當(dāng)健脾。

2.3 其他機(jī)制

2.3.1 免疫因素

“四季脾旺不受邪”的功能與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)有著異曲同工之妙,大量研究闡明，免疫功能下降是脾虛型患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一[8]，其中細(xì)胞免疫在整個(gè)免疫機(jī)能占主導(dǎo)地位，橋本甲狀腺炎的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸T淋巴細(xì)胞及其表面的CD4+、CD8+細(xì)胞亞群息息相關(guān)[9]，且Th1、Th2、Th17等相關(guān)細(xì)胞因子也在橋本甲狀腺炎中起舉足輕重的作用[10]。不僅如此，Th22也參與其免疫介導(dǎo)，主要是通過(guò)分化出Th17、IL-22、IL-6等細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)并強(qiáng)化機(jī)體局部炎癥反應(yīng)的IL-17細(xì)胞，最終促使橋本甲狀腺炎的發(fā)生與加重[11]。

2.3.2 腸道菌群

中醫(yī)“脾”與腸道菌群密切相關(guān)，如脾氣虛則會(huì)導(dǎo)致腹脹、食少、泄瀉等癥，與腸道菌群紊亂極為相似?！镀⑽刚摗窂?qiáng)調(diào)“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，指出了在疾病產(chǎn)生的過(guò)程中，脾胃功能有著不可或缺的重要性，這可能也與腸道菌群紊亂致病有著異曲同工之妙。因此腸道菌群穩(wěn)態(tài)是脾主運(yùn)化功能的關(guān)鍵保證[12]。迄今為止，雖然橋本甲狀腺炎與腸道菌群的聯(lián)系尚未確定，但有研究表明，ZHAO等[13]收集16例正常人糞便與28例甲功正常的橋本甲狀腺炎患者糞便進(jìn)行比較，結(jié)果表明甲功正常橋本甲狀腺炎患者腸道微生物結(jié)構(gòu)改變明顯，其中厚壁菌門(mén)比例顯著增加，而變形桿菌門(mén)和擬桿菌門(mén)比例降低，說(shuō)明橋本甲狀腺炎患者腸道菌群狀態(tài)較正常人相比明顯失調(diào)。

3 補(bǔ)中益氣湯加減治療橋本甲狀腺炎

3.1 健脾益氣為橋本甲狀腺炎主要治法

吾師高天舒教授認(rèn)為橋本甲狀腺炎的發(fā)生以脾氣虛弱為基礎(chǔ)，其病理產(chǎn)物以痰濕、瘀血為要。從中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)而言，脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾旺則氣血生化有源，脾不旺則“四肢不用，五臟不安”；且脾為生痰之源，情志、飲食、外界壓力等諸多因素影響機(jī)體脾的功能，導(dǎo)致脾虛不運(yùn)，進(jìn)而生痰生瘀，痰瘀不化，互結(jié)于頸部，故可導(dǎo)致本病的發(fā)生；從人體經(jīng)脈循行角度而言，足太陰脾經(jīng)走行正經(jīng)過(guò)人體甲狀腺所處部位，由此可知脾虛與本病的發(fā)生必有密切聯(lián)系，這也是吾師在臨床治療時(shí)以健脾益氣為主的原因。張介賓在《景岳全書(shū)》中曾云：“善治脾者，能調(diào)五臟”，說(shuō)明機(jī)體正氣充盈與否，有賴于脾的調(diào)節(jié)，脾安則五臟安，臨床以健脾益氣為治療法則。有Meta分析表明[14]，對(duì)于橋本甲狀腺炎應(yīng)用健脾益氣為主的湯劑聯(lián)合優(yōu)甲樂(lè)治療比單純應(yīng)用優(yōu)甲樂(lè)效果更佳，在改善患者甲狀腺腫大、疲乏無(wú)力等臨床癥狀方面有顯著優(yōu)勢(shì)，還能明顯降低甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb水平，說(shuō)明在臨床上從脾虛入手治療橋本甲狀腺炎確有其效。邵迎新教授[15]認(rèn)為橋本甲狀腺炎的病機(jī)為正氣虧虛，且結(jié)合體質(zhì)學(xué)研究[16]，甲功正常期的橋本甲狀腺炎患者以氣虛質(zhì)多見(jiàn)，因脾為后天之本，故尤以脾氣虛為主，治療時(shí)多選用以黃芪為君的方要，能明顯調(diào)節(jié)患者自身抗體水平，改善患者免疫失衡狀態(tài)。

3.2 補(bǔ)中益氣湯在橋本甲狀腺炎中的應(yīng)用

補(bǔ)中益氣湯最先于《內(nèi)外傷辨惑論》，被認(rèn)為是治療脾氣虛的基礎(chǔ)方，方中以黃芪為君，因其性甘溫，故臨床用量較大。《湯液本草》云：“黃芪，為上中下內(nèi)外三焦之補(bǔ)藥”，突出黃芪補(bǔ)氣健脾之功效。李杲主張“有胃氣則生，無(wú)胃氣則死”，認(rèn)為人之元?dú)鉃橐簧碇?，脾胃為元?dú)庵?，故在治療時(shí)常以黃芪為君藥，并配以白術(shù)、人參之類(lèi)補(bǔ)氣之品。岳美中[17]把黃芪、白術(shù)、人參稱(chēng)為“補(bǔ)中益氣之三把斧”，配以當(dāng)歸補(bǔ)血和營(yíng)，陳皮健脾和胃，使補(bǔ)不壅滯，佐以少量柴胡、升麻使清陽(yáng)升，脾氣健，最后配以甘草調(diào)和諸藥，又助芪、參、術(shù)補(bǔ)中益氣。

本團(tuán)隊(duì)前期[18]曾以內(nèi)服加減補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合優(yōu)甲樂(lè)，外用愈癭二號(hào)方局部外敷治療30例橋本甲狀腺炎患者，并選取對(duì)照組30例僅給予優(yōu)甲樂(lè)治療，療程結(jié)束后，補(bǔ)中益氣湯組有效率遠(yuǎn)超對(duì)照組，達(dá)到93.3%，且患者臨床癥狀明顯緩解，甲狀腺功能得以改善。在此之后，夏仲元教授[19]也提出橋本甲狀腺炎多由先天稟賦不足，后天勞傷耗氣所致，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，故在治療時(shí)提出了扶正消癭八法，其中把益氣消癭法做為治療本病的首要大法，曾以加減補(bǔ)中益氣湯治療橋本甲狀腺炎甲減期患者，療效顯著。武明東[20]以補(bǔ)中益氣湯治療70例橋本患甲狀腺炎者，并將其分為早、中、后3期，其中予補(bǔ)中益氣湯加減治療早、中期各15例患者，并將剩余后期患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各20例，對(duì)照組僅予左甲狀素鈉治療，治療組在此基礎(chǔ)上加以補(bǔ)中益氣湯，結(jié)果顯示在補(bǔ)中益氣湯無(wú)論在本病的早、中、后期均有較好的治療效果，其中在早、中期更為明顯，后期單純西藥治療效果遠(yuǎn)不如結(jié)合補(bǔ)中益氣湯的療效。

除上述用補(bǔ)中益氣湯為主方治療橋本甲狀腺炎外，還有醫(yī)家以其他補(bǔ)脾方劑入手進(jìn)行治療，如劉文麗[21]等治療106例橋本甲狀腺炎患者，依據(jù)治療方案，治療組54例予自擬健脾消癭湯(以黃芪為主藥)配以西藥醋酸波尼松片，對(duì)照組52例僅予西藥治療，結(jié)果顯示治療組效果更佳，有效率達(dá)81.48%，其可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞，降低TGAb的細(xì)胞毒作用，從而抑制病情發(fā)展。王莞秋[22]等根據(jù)黃元御主張的“一氣周流”理論，認(rèn)為在治療橋本甲狀腺炎時(shí)應(yīng)以補(bǔ)中土脾胃以調(diào)節(jié)氣機(jī)升降為主，從而使肺胃右降得當(dāng)，肝脾左升合理，中氣環(huán)行全身，則病得愈。黃元御據(jù)此理論創(chuàng)名方“柴胡芍藥湯”沿用至今，臨床還常以此方作為治療癭病的主要方劑之一。趙麗[23]等在治療橋本甲狀腺炎時(shí)，采取分期治療的手段，根據(jù)病情進(jìn)展情況分為三期，早期予芪夏消癭合劑加減，甲亢期予調(diào)癭合劑加減，甲減期予芪芍消癭合劑，凸顯了補(bǔ)脾益氣法，無(wú)論是本病無(wú)癥狀期，還是甲亢期，亦或是甲減期，均有顯著的治療效果。

3.3 藥理學(xué)研究

黃芪[24]中所含的黃芪多糖，使機(jī)體免疫功能被促進(jìn)，推動(dòng)脾臟漿細(xì)胞增生，從而加快抗體的合成，提升免疫調(diào)節(jié)效果，從而治療橋本甲狀腺炎。有研究[25]將補(bǔ)中益氣湯中黃芪、甘草兩味藥的主要成分進(jìn)行對(duì)比，還比較了二者對(duì)脾虛大鼠免疫功能作用的強(qiáng)弱，結(jié)果表明黃芪作用更優(yōu)。白術(shù)多糖、人參多糖[26]均能使機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)能被促進(jìn)，這可能是白術(shù)和人參能夠治療自身免疫性疾病的機(jī)制之一。甘草中的甘草酸、陳皮中的橙皮苷，二者共奏抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)之效[27]，且方中藥物配伍可明確影響甘草酸及橙皮苷在方中含量。而從治療的作用機(jī)制角度講，柴胡的主要提取物[28]為柴胡多糖及柴胡皂苷等，可通過(guò)降低患者TGAb、TPOAb水平，調(diào)控Th1、Th2、Th17以及Treg等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞及相關(guān)亞群保持穩(wěn)態(tài)以及控制TLRs通路、NF-kB、TGF-β通路、MAPK/NF-kB通路等進(jìn)一步來(lái)共同改善機(jī)體免疫系統(tǒng)。也有研究表明[29]相較其他佐藥而言，補(bǔ)中益氣湯中的升麻和柴胡能夠更好的改善脾虛型小鼠的疲勞狀態(tài)，對(duì)于免疫調(diào)節(jié)及胃腸功能推動(dòng)等都有較大貢獻(xiàn)。

3.4 實(shí)驗(yàn)研究

團(tuán)隊(duì)課題組[30]前期以補(bǔ)中益氣湯為主方加減治療自身免疫性甲狀腺炎小鼠，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后的AIT小鼠甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)水平明顯降低，體內(nèi)免疫紊亂狀態(tài)得以改善。同時(shí)發(fā)現(xiàn)該方藥還可通過(guò)抑制miR155-SOCS1軸的反饋性，使信號(hào)傳導(dǎo)通路JAK2/STAT3被調(diào)節(jié)，達(dá)到影響Th17分化的目的，以此來(lái)提升AIT小鼠的免疫功能，起到良好的治療效果。也有研究表明[31-32]補(bǔ)中益氣湯可調(diào)控大鼠IL-17和RORγt基因表達(dá)，從而進(jìn)一步控制Treg/Th17等相關(guān)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，起到優(yōu)化大鼠甲狀腺功能，減低TGAb、TPOAb抗體的作用，還可降低大鼠甲狀腺被淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的程度，效果斐然。

4 總結(jié)與展望

《內(nèi)經(jīng)》所述“脾主思藏意”理論是橋本病從脾論治的主要依據(jù)之一，思傷脾，脾不藏意，導(dǎo)致脾失健運(yùn)是橋本甲狀腺炎發(fā)生的導(dǎo)火索，故臨床治療本病應(yīng)從脾入手，將補(bǔ)脾益氣法作為準(zhǔn)則，以補(bǔ)中益氣湯為主方治療，使脾氣得健，氣血充盈，正盛邪去，則病得愈。因此重視從脾的角度治療橋本甲狀腺炎，為臨床治療拓寬了思路。