羅楨敏，楊科朋，陳勁柏，傅利萍，劉瀟

（1.紹興市中醫(yī)院風濕科，浙江 紹興 312000；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院風濕科，浙江 杭州 310005；3.紹興市中醫(yī)院西藥劑科，浙江 紹興 312000）

非甾體類抗炎藥（non-steroid anti-inf lammatory drugs，NSAIDs）由于抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性，因此在疼痛、炎癥和發(fā)燒方面具有巨大的療效。目前，NSAIDs 是全球最受歡迎的非處方藥之一，占所有處方藥的5%[1]，全球每天約有3 千萬人使用NSAIDs。在國內(nèi)，NSAIDs 銷量僅次于抗感染藥，位居第二；但NSAIDs 致不良反應的發(fā)生率較高，在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs 占25%。隨著人口老齡化進程加快，預防NSAIDs 的心血管不良反應及如何改善老年人抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者的重要課題。本文主要從NSAIDs 心血管不良反應機制方面進行探討，以期為老年人用藥管理提供參考。

1 NSAIDs 的不良反應

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝為前列腺素（prostaglandin，PG）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）過程中重要的限速酶之一。NSAIDs 是環(huán)氧合酶（COX）抑制劑，迄今已知兩種基本的環(huán)氧合酶同工型，分別為COX-1和COX-2。既往研究認為COX-1 是管家基因，具有多種生物學功能，包括保護胃黏膜，而COX-2 負責炎癥。根據(jù)COX 選擇性分類，常見非選擇性COX-1 和COX-2 抑制劑有乙酰水楊酸、布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、消炎痛、萘普生。優(yōu)先選擇COX-2 抑制劑有美洛昔康、尼美舒利、依托度酸。選擇性COX-2 抑制劑有塞來昔布、羅非昔布、依托昔布、伐地昔布。

NSAIDs 的多種嚴重副作用包括胃腸道毒性、心血管疾病風險、腎損傷和肝毒性以及高血壓和其他不良疾病[2-4]。研究表明[5]，骨關節(jié)炎（OA）或類風關（RA）患者服用傳統(tǒng)NSAIDs≥6 個月，潰瘍發(fā)生率約20%，或因胃腸道不良反應停用。最初，人們認為傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥會抑制保護胃的COX-1 衍生的PGE2 和PGI-2，從而對胃黏膜造成傷害，這促使了COX-2 選擇性NSAIDS 的發(fā)展[6]，理想的假設是COX-2 特異性抑制NSAIDs 可以治療疼痛和炎癥，而不會干擾COX-1途徑。然而，有研究表明[7]，COX-2 在解決胃黏膜炎癥和治愈潰瘍中也起著重要作用。Bhala N 等[8]研究表明，羅非考昔、魯美昔布、依托昔布、伐地昔布的胃腸道不良反應并不比傳統(tǒng)NSAID 少。而許多旨在評估非甾體抗炎藥胃腸道并發(fā)癥的隨機對照試驗（RCT）將COX-2 特異性抑制劑與心血管疾?。–VD）聯(lián)系起來，導致撤消了許多NSAIDs[9.10]。心血管事件的可能機制為動脈粥樣硬化的內(nèi)皮細胞同時表達COX-1 和COX-2，并認為COX-2 與人的動脈和靜脈組織產(chǎn)生前列環(huán)素有關，前列環(huán)素是一種有效的血小板聚集抑制劑[11]。因此，“轉(zhuǎn)向COX-2”戰(zhàn)略并未產(chǎn)生預期的結(jié)果。

2 NSAIDs 心血管不良反應的機制

2.1 COX-1 與COX-2 的結(jié)構(gòu)特點決定了其抑制劑的藥理特性

COX-1 與COX-2 都有一個發(fā)夾狀（hairpin shaped）結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長的憎水性通道。在催化PG 合成時，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個氧原子，抽去一個自由基，構(gòu)成PG 結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2 與PGH2。COX-1 與COX-2 都在通道一側(cè)的120 位有一個極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。在通道另一側(cè)的523 位，COX-1 是一個異亮氨酸殘基，COX-2 則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為側(cè)袋（side pocket)，具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價鍵結(jié)合。COX-2 的通道開口要比COX-1 稍寬一些，通道的末段比COX-1 更具有柔性。特異性COX2抑制劑由于帶有一個剛性側(cè)鏈，且整個分子較大，難以進入開口較小的COX-1 通道，故而不能對其產(chǎn)生抑制作用。但此類藥物仍能進入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不僅能與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團的側(cè)鏈還能伸入523 位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價鍵結(jié)合，故而仍能對COX-2 產(chǎn)生抑制作用。非特異性COX 抑制劑對COX-1或COX-2 的抑制作用都是瞬時發(fā)生的和可逆性的。特異性COX-2 抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的（約需15～30 min 才能充分作用)，而且是不可逆的[12]。

2.2 COX-1 與COX-2 血小板與血管內(nèi)皮的分布差異

盡管體外在靜態(tài)條件下內(nèi)皮細胞中僅存在COX-1，但是COX-2 人的cDNA 最初是從未刺激的內(nèi)皮細胞上克隆的。在體內(nèi)生理條件下，內(nèi)皮細胞可能響應于血流剪切力而發(fā)生了COX-2 的誘導，在生理條件下PGI-2 主要來自于內(nèi)皮的COX-2。PGI-2 是一種血管擴張和抗血栓形成的物質(zhì)，血管壁中的COX-2 是前列環(huán)素的重要來源，而COX-1 負責血小板中血栓素的產(chǎn)生。在這種情況下，選擇性的COX-2 抑制作用將減少PGI-2 的產(chǎn)生，PGI-2 是一種血管擴張和抗血栓形成的物質(zhì)，而不會抑制血管收縮和血栓形成的TXA-2。而促血栓形成和抗血栓形成因素之間的不平衡可能導致血栓形成[12]。

有學者報道[13]，COX-2 在人類動脈粥樣硬化病變中的表達增強。另有學者報道[14]，雌激素通過ER-α受體介導，依賴COX-2 形成的PGI-2 提供對動脈粥樣硬化的保護作用，COX-2 的抑制還可能導致心血管風險的逐步增加。內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達實際上受COX-2 介導的PGI2 產(chǎn)生的調(diào)控[15]。腎臟血管內(nèi)皮與球旁器致密斑COX-2 抑制也與鈉和水潴留有關，進而加劇了心力衰竭和高血壓以及不利的心室重構(gòu)[16]。

目前認為正常的內(nèi)皮細胞表達COX-1 與COX-2 主要在細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核膜。有學者通過定量共聚焦熒光成像顯微鏡在鼠3T3 細胞以及人和牛內(nèi)皮細胞中使用同工酶特異性抗體進行免疫細胞熒光測定，確定前列腺素內(nèi)COX-1 和COX-2 的亞細胞位置。在所有檢查的細胞類型中，發(fā)現(xiàn)COX-1 免疫反應性均等地分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）和核包膜（NE）中。ER 和NE 中也存在COX-2 免疫反應性。但COX-2 染色在NE 中的濃度是在ER 中的兩倍，COX-1 可能集中在NE 外膜的內(nèi)膜表面上，COX-2 分子可能集中在內(nèi)膜的內(nèi)腔表面上。NE中COX-1 和COX-2 的差異可以解釋為什么這些同工酶利用不同的花生四烯酸池。有研究推測[17]，在ER 中起作用的COX-1 和COX-2 及在NE 中起作用的COX-2代表獨立的類前列腺素生物合成系統(tǒng)，因此能有效透過細胞質(zhì)膜的脂溶性NSAIDs，抑制NE 和ER 中COX-1與COX-2 的前列腺素合成系統(tǒng)，進而導致細胞功能紊亂失常。

2.3 NSAIDs 的線粒體毒性

線粒體電子傳輸鏈（ETC）復合物-I 是NSAIDs 的主要靶標。線粒體氧化應激（MOS）與NSAID 相關的CVD 的發(fā)病機制有關[18]。值得注意的是，在NSAIDs中雙氯芬酸在抑制ETC 復合體Ⅰ活性方面最有效，從而導致電子從呼吸鏈泄漏，繼續(xù)形成激活胱天蛋白酶所需要的凋亡復合物，從而導致核DNA 損傷并最終導致細胞死亡。在這些過程中，受損的線粒體DNA 通常從壞死細胞中釋放出來，而壞死細胞起著與損傷相關的分子模式的作用，以吸引免疫細胞吞噬死亡細胞。由于心肌細胞高度活躍，心肌線粒體大量產(chǎn)生的ATP 主要滿足了心肌的能量需求，抑制COX 會導致AA 的積累，進而加劇心臟線粒體功能障礙。在體外對牛心臟線粒體的研究發(fā)現(xiàn)，AA 抑制復合物Ⅰ和Ⅲ，從而產(chǎn)生增加的氧自由基（ROS），隨后釋放細胞色素C，這是細胞凋亡的限速事件。

2.4 類花生酸的跨細胞生物合成

花生四烯酸代謝成生物活性化合物涉及許多酶的順序活性，有時在不同細胞中表現(xiàn)出獨特的表達特征，其主要的代謝途徑均產(chǎn)生化學上不穩(wěn)定的中間體：前列腺素PGH2 和白三烯LTA4，這些被次級酶轉(zhuǎn)化為多種化學結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為脂質(zhì)介體。類花生酸類轉(zhuǎn)化通常是細胞間相互作用的結(jié)果，涉及生物合成中間體（如PGH2和LTA4）的細胞之間轉(zhuǎn)移，該過程已被定義為類二十烷酸生物合成的跨細胞途徑，既需要供體細胞合成并釋放生物合成級聯(lián)的一種組分，又需要輔助細胞吸收該中間體并將其加工成最終的生物活性產(chǎn)物。復雜的器官系統(tǒng)以及體內(nèi)發(fā)生的跨細胞生物合成事件導致前列腺素，白三烯和脂蛋白的產(chǎn)生[19]。

跨細胞生物合成提供了一種獨特的方式，使細胞環(huán)境可以影響所產(chǎn)生類花生酸的定性和定量特征?？缂毎锖铣蛇€為生物學反應提供了更大的靈活性，如趨化刺激可通過從LTB4 的形成轉(zhuǎn)換為LTC4 來轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂醒芑钚缘拇碳?，而血小板聚集和血管痙攣的刺激可以同時引起血管舒張-抗聚集類花生酸的形成。類花生酸的跨細胞生物合成可以在生理條件下以及在病理反應期間進行，如邊緣化且與血管壁直接接觸的血小板完整或部分受損，被活化后合成內(nèi)過氧化物（PGH2），例如PGI-2 在生理濃度下，可被鄰近的內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化為抗黏附血管保護劑，在病理情況下，例如在炎癥事件中，邊緣化的白細胞必須與內(nèi)皮細胞合作，通過跨細胞生物合成機制，白細胞將其產(chǎn)生從LTB4 轉(zhuǎn)換為半胱氨酰白三烯，從而促進血管通透性的改變，促進局部炎癥滲出和白細胞跨內(nèi)皮遷徙。這代表了人體的基本防御機制，必須在需要的時間和地點開始起作用，但如果控制不當，會導致組織損傷?？缂毎锖铣墒沟秒y以基于花生四烯酸產(chǎn)物對單個細胞潛在貢獻的了解來預測花生四烯酸產(chǎn)物在組織和器官中的作用。不具有一級氧化酶的細胞中二級酶的表達可能會顯著改變所產(chǎn)生類花生酸的定性特征。因此，NSAIDs 藥理作用難以用簡單的“抗炎”來定義，尤其特異性COX-2 抑制劑對酶的抑制作用是不可逆的而逐漸加強的，特別是在長療程用藥中。

2.5 藥物相互作用

NSAIDs 主要通過CYP2C19 在肝藥酶（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）內(nèi)代謝，常用藥物如奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀，其為CYP2C19 的代謝底物，而伏立康唑、華法林、氯吡格雷是CYP2C19 的抑制劑。老年人群中高血脂、冠心病、糖尿病、動脈粥樣硬化、腦梗死、腎功能不全等發(fā)病率高，常有多種藥物同時使用，如他汀類藥物與氯吡格雷是老年人中非常常用的藥物，老年人骨性關節(jié)炎、頸腰椎退行性變、股骨頸骨折等高發(fā)，常使用NSAIDs 抗炎止痛，藥物相關作用可能導致嚴重的不良反應。

肝臟的血供及病理狀態(tài)可影響肝藥酶對NSAIDs的代謝。在急性肝損期，轉(zhuǎn)氨酶水平較高，但肝臟對NSAIDs 的代謝能力幾乎不發(fā)生變化或發(fā)生輕度改變，而在慢性肝損害期，特別是肝硬化時，轉(zhuǎn)氨酶在正常水平，肝代謝能力則有明顯下降。影響NSAIDs 代謝能力的因素主要有肝血流量和代謝酶數(shù)量。肝血流量下降，可減少肝細胞數(shù)，且當肝儲備能力耗竭后代謝能力會急劇下降，進而導致嚴重的臨床事件，尤其要注意心衰、休克、脫水、肝淤血等情況下消化道和肝臟的血供大大下降，也使得肝臟藥物代謝的能力大大下降。

炎癥狀態(tài)影響肝藥酶的代謝活性，影響NSAIDs的代謝。IL-6 是Ⅰ型炎癥反應中分泌的重要的促炎癥分子，可引起廣泛的肝藥酶抑制。在體外培養(yǎng)的人原代肝細胞中，IL-6 能夠在轉(zhuǎn)錄水平上抑制CYP2E1、CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4，同時可以不同程度地降低CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、YP2C19、CYP2D6、CYP3A4 的酶活性[20]。因此，對于全身炎癥狀態(tài)的患者需格外謹慎使用NSAIDs。

另外一些中藥和中成藥含有烏頭堿等心血管活性物質(zhì)，與NSAIDs 合用也可導致嚴重的不良反應，如七葉皂苷鈉注射液、桂附骨痛膠囊、治傷膠囊，或含川烏草烏附子的中藥湯劑等。同時，要注意葡萄柚、石榴、人參、甘藍、辣椒等食物的肝藥酶抑制作用，還有遺傳多態(tài)性也可影響NSAIDs 的代謝。

3 總結(jié)

隨著人口老齡化，老年患者成為日常診療工作的主要部分。老年患者常有高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦梗塞、糖尿病、痛風、腎功能表不全等多個心血管疾病并存與多種藥物同時使用的狀態(tài)，慢性的炎癥狀態(tài)將激活內(nèi)皮COX-2 的高表達，聯(lián)合應用NSAIDs 將增加嚴重心血管的風險，而且發(fā)作的時機常常是不可預測的，因此使用NSAIDs 時必須注意以下幾點：第一，劑量個體化：65 歲以上老年人選用半衰期短的藥物，盡量選擇非COX-2 特異性抑制劑，盡量短療程用藥；第二，充分評估高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、慢性腎功能不全、動脈粥樣硬化、消化道潰瘍及出血、肝硬化、脫水等合并癥，充分評估合并用藥的相互作用；第三，把握好適應證，中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用；第四，管理好老年患者圍手術(shù)期的NSAIDs 的用藥劑型選擇，圍手術(shù)期常因禁食選用注射劑型，因注射劑沒有肝臟首過效應，血管內(nèi)皮濃度可以更大，故應該嚴格控制療程；慢性病抗炎治療，常規(guī)劑量酌減起步，反復評估，隨時調(diào)整劑量，不推薦兩種NSAID 同時使用；第五，注意有些外用NSAIDs，即使脂溶性好，經(jīng)皮吸收快速而完全，日吸入劑量可與口服等效，也不能與其他口服或靜脈NSAIDs 藥物同用。