陳燕群 韋小妮

廣西壯族自治區(qū)柳州市婦幼保健院檢驗(yàn)科，廣西柳州 545001

兒童肥胖是一個(gè)全球性的健康問題，全球兒童肥胖率正急劇增加[1]。兒童和青少年肥胖會(huì)導(dǎo)致許多激素和代謝紊亂，大多數(shù)在體重正常后消失。與正常體重的兒童相比，肥胖兒童發(fā)生血脂異常、血壓升高和葡萄糖代謝受損的可能性要大得多，這大大增加了他們患心血管疾病和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

近年來(lái)人們對(duì)甲狀腺功能障礙與肥胖之間的關(guān)系越來(lái)越感興趣。甲狀腺功能異常是激素異常中最常見的疾病，實(shí)際上應(yīng)將其視為對(duì)脂肪過(guò)多的適應(yīng)性反應(yīng)[3]。甲狀腺激素調(diào)節(jié)能量消耗和食欲。三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）控制代謝和能量穩(wěn)態(tài)，影響體重、生熱和脂質(zhì)代謝[4]。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在前脂肪細(xì)胞中具有受體，并通過(guò)T3的作用，共同誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞。在肥胖成年人中甲狀腺功能已得到廣泛研究[5-7]，但研究?jī)和逝趾图谞钕俟δ苁軗p關(guān)系的研究少得多。肥胖兒童體內(nèi)存在TSH濃度升高與游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）和（或）游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平正?；蚵杂猩哂嘘P(guān)，但這些甲狀腺激素變化的潛在機(jī)制仍不清楚。肥胖兒童體內(nèi)較高的TSH是否為適應(yīng)性的升高，以增加代謝率從而進(jìn)一步減緩體重增長(zhǎng)率，抑或是存在亞臨床甲狀腺功能減退癥，從而導(dǎo)致脂質(zhì)和（或）葡萄糖代謝異常，尚有爭(zhēng)議[8]。在本文將系統(tǒng)回顧肥胖兒童甲狀腺受累的關(guān)聯(lián)和臨床研究進(jìn)展。

1 甲狀腺功能障礙和體重關(guān)系的研究進(jìn)展

已有研究表明，肥胖兒童最常見的激素異常是輕度甲狀腺功能亢進(jìn)癥以及總T3和FT3濃度適度增加（在正常范圍的上限或略高于正常范圍）[9]。在正常體重和肥胖的兒童中四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）和 FT4的總濃度通常不受禁食或過(guò)量喂養(yǎng)的影響，兩組兒童體內(nèi)的T4和FT4水平相當(dāng)[10]。肥胖患兒甲狀腺激素濃度的變化可被視為機(jī)體激素適應(yīng)體重增加的過(guò)程。FT3、T3濃度的增加導(dǎo)致能量消耗增加，并與基礎(chǔ)代謝率、總能量消耗和睡眠能量消耗呈正相關(guān)[11]。已有研究顯示肥胖患兒體重減輕，隨后血清FT3和TSH水平顯著降低[12]，也有研究得到相反的結(jié)論，該研究觀察到，肥胖兒童在生活方式干預(yù)期間，TSH水平的變化與體重、脂肪組織的減少無(wú)關(guān)[13]。

一項(xiàng)納入了850例兒童的研究[13]結(jié)果顯示，體重不足、正常體重、超重和肥胖組兒童亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率分別為9.9%、13.8%、17.2%和20.5%。肥胖和超重患兒亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是正常體重兒童的1.65倍（P=0.010）。此外，亞臨床甲狀腺功能減退癥患兒發(fā)生超重或肥胖的風(fēng)險(xiǎn)是正常甲狀腺功能兒童的1.65倍（P=0.010），當(dāng)將TSH設(shè)置為從屬值時(shí)，隨著體重指數(shù)（body mass index，BMI）的Z評(píng)分增加，兒童體內(nèi)的TSH水平隨之增加（相關(guān)系數(shù)r=0.125，P=0.001）。當(dāng)將BMI Z分?jǐn)?shù)設(shè)置為相關(guān)值時(shí)，隨著TSH水平的增加，BMI Z分?jǐn)?shù)會(huì)增加（r=0.243，P=0.001）。另一項(xiàng)選擇了1104名10～19歲青少年的研究[14]結(jié)果顯示，111名肥胖兒童的亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率高于993名正常體重兒童（患病率分別為24.3%、12.8%，P=0.002）。在調(diào)整了年齡這個(gè)混雜因素后，BMI與TSH血清濃度呈正相關(guān)，與FT4血清濃度呈負(fù)相關(guān)。以上的研究表明，肥胖兒童或青少年的亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)對(duì)該群體予以密切監(jiān)測(cè)。

一項(xiàng)納入了76名肥胖兒童和20名正常兒童的橫斷面研究[15]數(shù)據(jù)顯示，肥胖兒童的BMI、T3、TSH和T3/T4比值顯著高于體重正常者（P值均 ＜ 0.01）。 肥 胖 兒 童 的 T3、TSH、T3/T4與 BMI呈正相關(guān)關(guān)系（相關(guān)系數(shù)r分別為0.230、0.272和0.232，P值均＜0.05）。另一項(xiàng)納入2679名10～19歲青少年的韓國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查研究[16]結(jié)果顯示，隨著BMI分類水平的增高（體重正常，到超重、肥胖），TSH的平均值增加，分別 對(duì) 應(yīng) 為（2.73±0.06）mIU/L、（2.77±0.02）mIU/L 和（3.24±0.22）mIU/L，P=0.031），而 FT4值隨之降低，（1.30±0.01）ng/ml、（1.26±0.02）ng/ml 和（1.25±0.02）ng/ml，P=0.001）。在調(diào)整了性別和年齡的混雜因素之后，研究者觀察到TSH分別于BMI的Z評(píng)分（P=0.031）、兒童腰圍（P=0.013）、腰高比（P=0.002）、收縮壓（P=0.001）、總膽固醇（P=0.008）和甘油三酸酯（P=0.002）呈線性相關(guān)關(guān)系。在調(diào)整了性別、年齡和BMI之后，TSH每增加一個(gè)單位濃度，兒童腹型肥胖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.18倍，而三酰甘油水平≥150 mg/dl的風(fēng)險(xiǎn)同樣增加1.18倍，表明肥胖青少年的TSH水平高于正常體重的青少年，但FT4卻低于正常對(duì)照者。高甲狀腺激素血癥與異常的代謝危險(xiǎn)因素有關(guān)，這些代謝異常包括但不限于腹部肥胖和甘油三酯升高。

一項(xiàng)對(duì)65名2～18歲兒童和青少年的縱向研究[17]隨訪6～24個(gè)月，將患者分為3組，正常TSH為第1組；第2組僅出現(xiàn)TSH的持續(xù)輕度升高（5～10 μUI/ ml）、但FT4和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroperoxidase antibody，TPOAb）/甲狀腺球蛋白抗體（anti thyroglobulin antibody，TgAb）陰性；若TSH升高≥10μUI/ ml或TSH持續(xù)輕度升高（5～ 10 μUI/ ml）且 TPOAb/TgAb陽(yáng)性，則進(jìn)行甲狀腺素治療，納入第3組。研究結(jié)果顯示，89%的患者TSH水平可自發(fā)恢復(fù)正常未經(jīng)治療即可保持穩(wěn)定（第1組和第2組），而不到11%的患者發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退癥（第3組）。第1組的基線TSH明顯低于第3組。在第3組，女童的患病率更高，達(dá)71%，并且85%的患者甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroperoxidase，TPO）抗體陽(yáng)性。抗甲狀腺抗體陽(yáng)性的患兒相對(duì)于TSH正常的患兒發(fā)生明顯甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)為45[95%置信區(qū)間（95%confidence interval，CI）6.5 ～ 312.5]。一項(xiàng)納入了190名超重和肥胖兒童和33名體重正常的同齡和同性別兒童的前瞻性研究[18]結(jié)果顯示，肥胖兒童的TSH和總T4水平明顯高于對(duì)照組。與正常體重兒童相比，肥胖兒童的亞臨床甲狀腺功能減退癥明顯更高（14.7%vs.6.8%，P= 0.02）。在肥胖和TSH水平升高的兒童中，甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性的比例為10.7%。BMIZ評(píng)分與TSH 水平（r=0.198，P＜0.001）和T4水平（r=0.18，P=0.001）之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。以上研究顯示，超重或肥胖兒童體內(nèi)的TSH和T4水平升高很常見，但是患兒甲狀腺抗體陽(yáng)性率不高，因而不能通過(guò)甲狀腺自身免疫功能解釋上述現(xiàn)象。其他可能的機(jī)制也許涉及到肥胖兒童甲狀腺功能異常。也許甲狀腺體積的變化能部分解釋上述的現(xiàn)象。很少有研究將超聲檢查納入兒童肥胖癥甲狀腺異常的評(píng)估中。已有研究證實(shí)，不涉及自身免疫的情況下，使用甲狀腺超聲可觀察到超重或肥胖的兒童群體甲狀腺功能和結(jié)構(gòu)的改變。一項(xiàng)納入100名肥胖兒童（BMI為高位的5%）和100名體重正常兒童的研究[19]結(jié)果顯示，肥胖組和對(duì)照組的TSH和FT4的平均水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但肥胖兒童的平均甲狀腺體積較大[（6.46±5.84）cm3vs.（4.64±1.44）cm3，P=0.043），在正常體重兒童和肥胖兒童中，F(xiàn)T4與BMI的Z評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（兩組的相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.285，P=0.004和r=-0.289，P=0.004）。同時(shí)，在正常體重兒童和肥胖兒童中，兒童甲狀腺體積與BMI的Z評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系（兩組的相關(guān)系數(shù)分別為r=0.657，P＜0.001和r=0.444，P＜0.001）。此外，有研究調(diào)查了改變肥胖兒童生活方式是否可以改善甲狀腺結(jié)構(gòu)及其功能的改變[20]，研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行生活方式干預(yù)后，肥胖兒童的TSH和FT3水平顯著降低，而甲狀腺結(jié)構(gòu)未見明顯改善?？傊玖繘]有變化，但腰圍顯著下降。因此，筆者推測(cè)，體重減輕更顯著，會(huì)帶來(lái)兒童甲狀腺結(jié)構(gòu)發(fā)生更大的變化。綜上，在大部分的肥胖兒童中，只有少數(shù)患有自身免疫性甲狀腺炎，而大多數(shù)肥胖兒童的TSH水平適度升高卻未能觀察到甲狀腺發(fā)生器質(zhì)性改變。

2 肥胖兒童甲狀腺激素改變的原因

肥胖患者甲狀腺激素變化的潛在機(jī)制尚不清楚。研究者推測(cè)以下幾種機(jī)制可能導(dǎo)致甲狀腺素血癥的改變，包括碘缺乏、自身免疫性甲狀腺炎、瘦素介導(dǎo)的促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）的產(chǎn)生增加、下丘腦T3受體數(shù)量減少（甲狀腺激素抵抗性）而導(dǎo)致的反饋減弱、外周甲狀腺激素脫碘酶活性的變化和線粒體功能受損，以及甲狀腺激素的適應(yīng)性改變以增加肥胖者集體能量消耗等[21]。

2.1 自身免疫

對(duì)肥胖兒童的橫斷面和縱向研究均顯示，只有少數(shù)兒童患有自身免疫性甲狀腺炎，而大多數(shù)人僅表現(xiàn)出中等水平的TSH水平升高而未能觀察到甲狀腺發(fā)生器質(zhì)性改變。因而可以假設(shè)在肥胖且有TSH水平升高的患兒中觀察到的低回聲和不規(guī)則超聲檢查結(jié)果，可能是血清陰性自身免疫性甲狀腺炎的早期表現(xiàn)[22]。也即超聲檢查陽(yáng)性結(jié)果早于機(jī)體產(chǎn)生抗甲狀腺抗體[23]。據(jù)報(bào)道從12名肥胖兒童的體檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH升高和超聲檢查顯示甲狀腺低回聲，但抗甲狀腺抗體陰性，且穿刺得出的甲狀腺細(xì)胞學(xué)樣本正常，僅觀察到分離的甲狀腺細(xì)胞而無(wú)炎性細(xì)胞，因此病理學(xué)專家不考慮該組兒童存在自身免疫障礙[24]。血清抗甲狀腺抗體陰性的肥胖兒童，超聲檢查低回聲性增加的可能解釋是該群體存在低度炎癥狀態(tài)[24]，因低度炎癥狀態(tài)與肥胖有緊密相關(guān)性。眾所周知，肥胖患者脂肪組織分泌細(xì)胞因子和其他炎性細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1（interleukin-1，IL-1）和白介素 -6（interleukin-1，IL-6）等，可抑制人和大鼠甲狀腺細(xì)胞中碘化鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白messenger（mRNA）表達(dá)，從而使得碘攝取活性下降[25]，這可以部分解釋肥胖患兒體內(nèi)TSH水平升高可能是起著代償性的作用[26-27]。此外，炎性細(xì)胞因子可能會(huì)誘發(fā)血管舒張并增加甲狀腺血管的通透性，隨后出現(xiàn)血漿滲出[25]，并可能引起實(shí)質(zhì)損害，這可能是超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺出現(xiàn)低回聲的原因[24]。

2.2 瘦素作用

瘦素是肥胖基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，主要由脂肪細(xì)胞表達(dá)[28]。這種蛋白質(zhì)可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供有關(guān)能量存儲(chǔ)大小的反饋信息，從而參與控制食物的攝入、能量消耗和體重的體內(nèi)平衡[29]。肥胖兒童和成年人中血清TSH與瘦素濃度之間存在直接相關(guān)性[30-31]。已有報(bào)告表明瘦素可能會(huì)改變下丘腦中TSH的產(chǎn)生和水平[32]。已在人、大鼠和小鼠垂體前葉腺中檢查出瘦素[33-34]。此外在大鼠和小鼠的垂體中，甲狀腺細(xì)胞和其他垂體細(xì)胞可表達(dá)瘦素及其受體[34]。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，瘦素和血漿中TSH的水平高度一致且具有搏動(dòng)性，晝夜節(jié)律相似，研究者通過(guò)余弦分析發(fā)現(xiàn)瘦素和TSH顯示出接近重疊的峰值[35]。在健康的高加索人中，瘦素和TSH的節(jié)律同步，在傍晚時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)，在清晨時(shí)達(dá)到峰值。相比之下，瘦素缺乏的成年男子表現(xiàn)出TSH搏動(dòng)和晝夜節(jié)律的失調(diào)模式，表明瘦素可能在調(diào)節(jié)人類TSH分泌中發(fā)揮作用。 TSH的產(chǎn)生還受到影響體重和飽腹感的神經(jīng)遞質(zhì)和激素的調(diào)節(jié)，例如神經(jīng)肽Y，刺激α-黑素細(xì)胞的激素和與刺豚鼠有關(guān)的肽，它們可以支配促生長(zhǎng)激素性TRH神經(jīng)元[36]。這些神經(jīng)遞質(zhì)和激素也受瘦素的影響。另一方面，TSH受體也被發(fā)現(xiàn)存在于脂肪組織中[37]，TSH可直接刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素，提示這兩種激素之間存在串?dāng)_[38]。體外研究表明，促甲狀腺激素通過(guò)其在脂肪組織受體的作用可誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，以及脂肪組織的擴(kuò)張（脂肪形成）。脂肪組織是主要的內(nèi)分泌腺體，產(chǎn)生并釋放出許多脂肪因子，這些脂肪因子在其他組織（包括肝臟、肌肉、胰島β細(xì)胞和大腦）中具有代謝和炎性作用[38]。促甲狀腺素直接誘導(dǎo)脂肪因子的合成和釋放，其中一些因子例如瘦素，可通過(guò)作用于大腦來(lái)控制食欲。

2.3 甲狀腺激素抵抗

肥胖患者體內(nèi)甲狀腺功能障礙的另一種假設(shè)是垂體負(fù)反饋受到干擾。在T4水平正常的情況下，TSH持續(xù)升高，可能代表垂體存在甲狀腺激素抵抗，這種情況跟肥胖癥中觀察到的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)相似[39]。該理論的特點(diǎn)為：肥胖患者循環(huán)單核細(xì)胞中T3受體的數(shù)量減少，肥胖者體內(nèi)TSH與周圍甲狀腺激素之間的負(fù)反饋增加，從而導(dǎo)致垂體對(duì)甲狀腺激素的抵抗力增加。但在肥胖兒童和成年人群體中觀察到TSH對(duì)TRH刺激試驗(yàn)的反應(yīng)從正常到升高的結(jié)果不一致[39]。

2.4 適應(yīng)過(guò)程以增加能源消耗

TSH和周圍甲狀腺激素水平的升高可能是機(jī)體為了增加能量消耗而呈適應(yīng)性上升。肥胖中FT3和總T3水平的適度增加會(huì)導(dǎo)致能量消耗增加。盡管其潛在途徑尚不完全清楚，但研究者觀察到基礎(chǔ)代謝率、總能量消耗和睡眠能量消耗與血清總T3或FT3水平呈正相關(guān)[40]。能量消耗的增加可使機(jī)體減少了轉(zhuǎn)化為脂肪的能量[40]。因此，肥胖中甲狀腺激素值的變化可被視為機(jī)體對(duì)體重增加的適應(yīng)性反應(yīng)，以阻止機(jī)體進(jìn)一步增加體重。已有許多兒科研究結(jié)果證實(shí)，當(dāng)體重減輕、T3水平下降時(shí)，能量消耗也隨之下降[40]。

3 總結(jié)與展望

盡管已有研究發(fā)現(xiàn)了肥胖兒童患者的血清TSH和甲狀腺激素水平發(fā)生了變化，但目前尚不清楚其中的致病原因。在這些兒童群體的血液FT4水平正常，或有正?；蜉p微升高的FT4和（或）FT3水平相關(guān)的中度TSH水平升高，但肥胖兒童甲狀腺激素變化的基本機(jī)制尚不清楚。

盡管幾項(xiàng)橫斷面和縱向研究發(fā)現(xiàn)兒童肥胖癥患者的血清TSH和甲狀腺激素水平發(fā)生了變化，但目前尚不清楚其中一種原因。7%至23%的肥胖兒童表現(xiàn)出與正常FT4以及正常或輕微升高的FT4和（或）FT3水平相關(guān)的中度TSH水平升高[40]，但肥胖兒童甲狀腺激素變化的基本機(jī)制尚不清楚。目前尚未建立兒童甲狀腺激素紊亂與肥胖相關(guān)的代謝變化之間的必然聯(lián)系。因此，未來(lái)的研究應(yīng)著眼于確定兒童肥胖中較高的TSH是否是機(jī)體的一種適應(yīng)性過(guò)程，亦即通過(guò)增加代謝率以試圖進(jìn)一步減輕體重。在此情況下，生活方式干預(yù)是治療肥胖兒童甲狀腺激素異常的最好方法之一，通過(guò)限制熱量的攝入并增加熱量的消耗來(lái)降低肥胖患兒體內(nèi)持續(xù)升高的TSH水平并促進(jìn)其慢慢恢復(fù)正常，以進(jìn)一步避免成年后導(dǎo)致的心血管異常變化。