劉姍姍，王 波，詹松華

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院①針灸科，②放射科，上海 201203）

偏頭痛是由于血管舒縮功能障礙引起的一種特發(fā)性的頭痛疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的單/雙側(cè)搏動性頭痛，持續(xù)4～72 h，常伴惡心嘔吐、畏光畏聲等癥狀，與勞累、情緒波動、天氣變化相關(guān)。其發(fā)病率高，遷延難愈，嚴(yán)重影響患者的工作效率和生活質(zhì)量［1］。大量國內(nèi)外臨床研究［2-4］表明，針刺治療偏頭痛效果顯著。近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的功能影像學(xué)證據(jù)證明偏頭痛不再是單純的血管神經(jīng)疾病，而是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?-6］。為探究針刺治療偏頭痛的療效機(jī)制，本研究利用fMRI 觀察偏頭痛異常腦功能網(wǎng)絡(luò)的存在及針刺干預(yù)調(diào)節(jié)的作用，為針刺治療偏頭痛的療效機(jī)制提供客觀依據(jù)。

1 fMRI 的概念及原理

腦fMRI 是在原有MRI 基礎(chǔ)上形成的一種影像學(xué)技術(shù)，目前臨床上應(yīng)用范圍最廣的為基于血氧水平依賴的功能MRI（BOLD-fMRI），是基于神經(jīng)元活動對激活腦區(qū)血氧水平改變產(chǎn)生的MRI 信號變化來反映腦區(qū)活動狀況的活體檢測技術(shù)，不僅能夠?qū)θ四X功能進(jìn)行動態(tài)活體觀察，而且可同時獲得腦結(jié)構(gòu)像和功能像，使解剖定位與功能定位準(zhǔn)確匹配［7］。目前，腦fMRI 主要有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)2 種模式，任務(wù)態(tài)主要適用于個體研究，可直接反映大腦在執(zhí)行任務(wù)時產(chǎn)生的效應(yīng)，但受任務(wù)設(shè)計(jì)的影響較大，且研究的基線水平難以控制［8］。而靜息態(tài)是指受試者在清醒的靜息平躺狀態(tài)下、大腦無特定思維活動時，通過MRI獲取大腦內(nèi)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)的調(diào)節(jié)活動，無需任何設(shè)計(jì)和指令操作，具有無創(chuàng)性、易配合、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，能夠全面探究大腦在靜息狀態(tài)下各個區(qū)域的功能及相互聯(lián)系、多個區(qū)域組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以及全腦的工作機(jī)制與規(guī)律［9］。靜息態(tài)fMRI 簡單易行，患者配合度高，更適合針刺效應(yīng)的觀察，現(xiàn)已廣泛運(yùn)用于針刺臨床療效機(jī)制的觀察。

2 偏頭痛相關(guān)異常靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究

Raichle 等［10］于2001 年發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)有多個獨(dú)立的、空間連貫的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network，SMN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)等。目前國內(nèi)外學(xué)者已運(yùn)用靜息態(tài)fMRI 對這些腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者多個靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)均存在異常。

DMN 是維持人腦基本狀態(tài)的一個最重要的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)，與內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、維持意識的覺醒、情緒的加工、自我內(nèi)省、情景記憶的提取等功能密切相關(guān)，且與涉及疼痛處理的腦區(qū)具有廣泛的聯(lián)系［11］。在靜息狀態(tài)下，偏頭痛患者的DMN 常存在多個特定腦區(qū)功能連接度降低的特征性變化。Yu 等［12］通過對比偏頭痛患者與健康受試者的靜息態(tài)fMRI掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者存在前扣帶回、前額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)和輔助運(yùn)動區(qū)等腦區(qū)局部一致性顯著降低的現(xiàn)象，且與病程呈負(fù)相關(guān)。張勇等［13］研究證實(shí)，偏頭痛患者的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回、楔前葉、內(nèi)側(cè)顳葉和頂下小葉等腦區(qū)與后扣帶回的功能連接度降低。Tessitore 等［14］對偏頭痛患者的DMN 進(jìn)行深入研究，結(jié)果顯示與健康對照組相比，偏頭痛患者DMN 的前額葉和顳葉功能連接度降低，推斷這些異常變化是患者對偏頭痛疾病狀態(tài)長期適應(yīng)的特征性改變。說明偏頭痛的疼痛調(diào)節(jié)過程與認(rèn)知、情緒相關(guān)的DMN 中的扣帶回、額葉、顳葉等多個特定腦區(qū)存在特異性聯(lián)系。

靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)除了DMN 之外，還存在著多個其他腦功能網(wǎng)絡(luò)，且多與疼痛的整合處理緊密相關(guān)。多項(xiàng)研究［15-16］表明，偏頭痛患者相較于健康受試者，DMN、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)這3 個靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)存在腦功能連接降低的現(xiàn)象，且與疼痛程度及發(fā)病頻率呈顯著相關(guān)性。Russo 等［17］首次報道了額頂網(wǎng)絡(luò)的功能連通性與偏頭痛發(fā)作的疼痛強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，這可能與偏頭痛患者不良反應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。Maleki 等［18］發(fā)現(xiàn)高頻率發(fā)作的偏頭痛相較于低頻率發(fā)作的偏頭痛患者，SMN 與常見疼痛處理區(qū)域的功能連接性顯著增強(qiáng)，且伴隨其內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變。Amin等［19］在誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作的研究中發(fā)現(xiàn)，突顯網(wǎng)絡(luò)、SMN 和DMN 中存在異常的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接。

在大腦靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)中，疼痛的整合主要與DMN、感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)緊密相關(guān)，而下行疼痛調(diào)節(jié)主要涉及中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)區(qū)（periaqueductal gray，PAG）。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)又稱中腦中央灰質(zhì)，是包繞在中腦導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)狀結(jié)構(gòu)，是中腦極其重要的部分，在痛覺傳導(dǎo)的功能定位上具有雙重作用，既作為痛覺信息上行傳遞的中繼站，將痛覺信息傳遞至大腦高級中樞完成痛覺信息的上行傳遞，也作為大腦高級中樞下行傳遞疼痛信息的交匯點(diǎn)，接收下行的痛覺調(diào)制信息并傳遞至延髓及脊髓完成下行痛覺信息的功能調(diào)節(jié)，是調(diào)節(jié)疼痛信息的關(guān)鍵腦區(qū)［20］。多項(xiàng)研究［21-22］發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者相較于健康受試者存在PAG 與額葉、扣帶回、顳葉、丘腦等與疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)功能連接減弱的現(xiàn)象，推測PAG 與靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的低連接狀態(tài)引起了下行疼痛抑制系統(tǒng)功能異常，明確了PAG 在偏頭痛患者頭痛的發(fā)生及調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

此外，有學(xué)者［23］將與疼痛相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)整合，提出“疼痛矩陣”的概念，該矩陣主要包括丘腦、杏仁核、島葉、后頂葉皮層、前額葉皮層、扣帶皮層、導(dǎo)水管灰質(zhì)、基底核、小腦皮層、第一軀體感覺皮層、第二軀體感覺皮層、運(yùn)動感覺輔助區(qū)等。這些腦區(qū)主要涉及疼痛的產(chǎn)生、整合處理、下行調(diào)節(jié)等過程，且大多與靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)重合，但仍缺乏對其特異性的研究，若以后的研究能證明疼痛矩陣中腦區(qū)所構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)具有特異性，將能界定疼痛腦功能網(wǎng)絡(luò)。

以上研究表明，偏頭痛靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)均存在單個或多個疼痛相關(guān)腦區(qū)功能的異常，且與疼痛發(fā)作反復(fù)刺激相關(guān)。但現(xiàn)階段對于偏頭痛fMRI 的研究多集中于單個腦功能網(wǎng)絡(luò)上，而大腦對于疼痛的處理是多網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)協(xié)同完成的，因此對于偏頭痛腦功能網(wǎng)絡(luò)整合處理模式的完整性及規(guī)律仍缺乏明確的闡述。

3 針刺對偏頭痛相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)

針刺作為一種安全有效且不良反應(yīng)小的非藥物治療手段，被廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外偏頭痛防治中。大量國內(nèi)外臨床隨機(jī)試驗(yàn)［24-25］證實(shí)了針刺治療偏頭痛急性發(fā)作及預(yù)防性治療療效顯著，可明顯減少頭痛頻率、頭痛程度及持續(xù)時間。近年來隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)針刺能增強(qiáng)下行疼痛抑制系統(tǒng)（關(guān)鍵腦區(qū)PAG）、情感處理（前扣帶皮層、杏仁核）、記憶（海馬）相關(guān)腦區(qū)的連接性，證實(shí)了針刺可對大腦靜息態(tài)連通性產(chǎn)生持續(xù)作用從而調(diào)節(jié)疼痛［26-27］，但對針刺治療偏頭痛的效應(yīng)機(jī)制尚不明確。現(xiàn)階段利用fMRI 技術(shù)多從穴位特異性、針刺效應(yīng)等方面來闡述針刺治療偏頭痛的療效機(jī)制。

早期對于針刺治療偏頭痛的研究多關(guān)注針刺的即刻效應(yīng)，從即刻效應(yīng)角度證明穴位的特異性，闡明針刺療效機(jī)制。郭太品［28］對偏頭痛患者與健康受試者行fMRI 掃描，發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)下針刺太沖穴對腦的激活強(qiáng)度更大，即穴位在疾病狀態(tài)下可能具有更強(qiáng)的反饋調(diào)節(jié)作用。任毅［29］通過觀察針刺足臨泣對健康受試者及偏頭痛患者DMN 的特征性影響發(fā)現(xiàn)，針刺對健康受試者DMN 的調(diào)節(jié)作用趨于泛化，而對無先兆的偏頭痛患者DMN 的調(diào)節(jié)作用更具有特異性，表現(xiàn)為對偏頭痛患者功能連接度降低的DMN 腦區(qū)的正向增強(qiáng)作用。以上研究結(jié)果均證明了穴位在不同狀態(tài)下呈現(xiàn)出不同特異性效應(yīng)，針刺經(jīng)穴具有特異性激活偏頭痛疼痛相關(guān)腦區(qū)的效應(yīng)，但缺乏這種特異性與臨床療效之間的關(guān)系。

為了更加契合臨床工作，更好地解釋針刺偏頭痛的療效機(jī)制，研究者在對單個特定穴特異性探究的基礎(chǔ)上，對針刺組穴治療偏頭痛療效及能否引起腦區(qū)特異性激活進(jìn)行研究。張勇［30］探討4 周規(guī)范針刺治療對偏頭痛患者DMN 異常腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示針刺后癥狀得到明顯改善，在雙側(cè)前扣帶回、后扣帶回、楔前葉、頂下小葉、前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)顳葉等多個DMN 腦區(qū)的功能連接度顯著增強(qiáng)。針刺也可通過增加右側(cè)楔前葉與前扣帶回頭端皮質(zhì)/前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)（rACC/mPFC）之間的功能連接來逆轉(zhuǎn)偏頭痛患者FPN 的低連接狀態(tài)，從而改善頭痛強(qiáng)度［31］。Li 等［32］通過比較偏頭痛患者和健康對照組PAG 的靜息狀態(tài)功能連接性，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在PAG 與rACC/mPFC 功能連接降低，針刺治療4 周后，發(fā)現(xiàn)降低的功能連接正?；?。Pei 等［33］通過真電針與假電針對比，發(fā)現(xiàn)持續(xù)的真電針刺激使得后扣帶回、楔前葉和島葉與PAG 之間的連通性顯著增強(qiáng)，表明電針可改善靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵腦區(qū)與下行疼痛抑制系統(tǒng)關(guān)鍵腦區(qū)PAG 的功能連接。另有研究［34］證明了針刺組穴可通過改善多個腦功能區(qū)的功能連接從而緩解偏頭痛的疼痛強(qiáng)度。針刺還可增強(qiáng)丘腦、腦島等腦區(qū)的局部一致性，通過對疼痛矩陣的雙向調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)疼痛信息整合處理過程，達(dá)到針刺治療偏頭痛的目的［35］。此外，針刺可能通過右腦島-邊緣系統(tǒng)-小腦的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮對偏頭痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)［36］。這類研究多表明針刺組穴能夠激活與調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的腦區(qū)。與針刺單穴相比，針刺多穴對針刺偏頭痛療效機(jī)制的闡明更進(jìn)一步。但臨床上對于針刺的選穴、頻率、方向、深度等因素仍缺乏標(biāo)椎化方案，不同的針刺方案對針刺偏頭痛fMRI 研究的結(jié)果及可重復(fù)性存在一定偏差。

以上研究表明，針刺單穴或組穴均能特異性調(diào)節(jié)偏頭痛患者疼痛相關(guān)腦功能區(qū)，證明針刺經(jīng)穴存在特異性效應(yīng)，針刺既有即刻鎮(zhèn)痛效應(yīng)也有持續(xù)緩解疼痛的效應(yīng)，并且是通過調(diào)節(jié)偏頭痛疼痛相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)及疼痛通路來發(fā)揮潛在的疼痛調(diào)節(jié)作用。

4 小結(jié)

功能影像學(xué)的不斷發(fā)展為偏頭痛患者腦功能網(wǎng)絡(luò)改變的研究提供了影像學(xué)支持，使得對偏頭痛的本質(zhì)及針刺干預(yù)的療效機(jī)制有了更深的認(rèn)識。目前關(guān)于針刺治療偏頭痛的療效機(jī)制研究已取得一些成果，針刺可通過調(diào)節(jié)偏頭痛疼痛相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)及疼痛通路發(fā)揮潛在的調(diào)節(jié)作用。但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的針刺方案，以及大腦中樞系統(tǒng)的復(fù)雜性，現(xiàn)階段針刺fMRI 的研究結(jié)果暫缺乏明確統(tǒng)一的論述，且多局限于觀察幾個與疼痛相關(guān)的獨(dú)立腦功能網(wǎng)絡(luò)，而缺少對腦功能網(wǎng)絡(luò)之間整合效應(yīng)的觀察。針刺的治療作用可能是通過不同腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)同處理發(fā)揮效用的，這將是今后應(yīng)用fMRI 研究針刺治療偏頭痛干預(yù)機(jī)制的主要方向。希望今后的研究能在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的基礎(chǔ)上探討針刺對大腦疼痛相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的整合調(diào)節(jié)作用，從而更好地揭示針刺調(diào)節(jié)偏頭痛的療效機(jī)制。