陳美華

（電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院藥學(xué)部，成都 611731）

1 病例資料

患者，女，23歲，孕6周+5天，全身大面積紅色皮疹，伴瘙癢，嚴(yán)重影響睡眠。否認(rèn)食物及藥物過敏史。末次月經(jīng)11月23日，停經(jīng)37天后（12月30日）來我院就診，實(shí)驗(yàn)室檢查血HCG 1 558.6 mIU/ml，診斷為早孕，開具處方復(fù)合維生素片（愛樂維，生產(chǎn)廠家：Bayer S.A，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20140354；生產(chǎn)批號：JS12233）和碳酸鈣D3片（生產(chǎn)廠家：惠氏制藥；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10950029；生產(chǎn)批號：DN1213）。用法用量為復(fù)合維生素片（愛樂維）口服，每次1片，每日1次；碳酸鈣D3片口服，每次1片，每日2次。用藥1天后胸腹部及后背出現(xiàn)紅色皮疹，伴輕微瘙癢，沿軀干呈對稱性分布，四肢無皮疹產(chǎn)生，未做特殊處理，繼續(xù)服用復(fù)合維生素片（愛樂維）和碳酸鈣D3片。連續(xù)用藥3天后皮疹瘙癢程度加重，于我院皮膚科就診，診斷為過敏性皮炎，考慮患者妊娠早期，醫(yī)師建議皮疹處使用爐甘石洗劑外擦，每日2～3次，觀察病情變化，如有加重及時(shí)就診。患者繼續(xù)服用復(fù)合維生素片（愛樂維）、碳酸鈣D3片。使用爐甘石洗劑3天后，患者的瘙癢癥狀并未緩解，且皮疹面積較前稍有增大，再次于外院皮膚科就診，仍診斷為過敏性皮炎，建議繼續(xù)外用爐甘石洗劑。患者繼續(xù)使用爐甘石洗劑外擦，每日2～3次。連續(xù)使用爐甘石洗劑5天后癥狀仍未緩解，且皮疹范圍擴(kuò)大至雙下肢，瘙癢癥狀明顯加重，影響患者夜間正常休息，遂患者于我院藥學(xué)診療門診就診，臨床藥師考慮藥物不良反應(yīng)致皮疹的可能性大，建議停用復(fù)合維生素片（愛樂維）和碳酸鈣D3片，觀察2～3天，若夜間仍難以入睡，不能保證充分休息，可使用馬來酸氯苯那敏片口服抗過敏，緩解瘙癢癥狀，用法用量為每次4 mg，每日3次。患者停用復(fù)合維生素片、碳酸鈣D3片3天后，皮疹瘙癢程度明顯減輕，夜間能安然入眠。停藥5天后，皮疹開始結(jié)痂，范圍縮小，瘙癢癥狀基本消失，皮疹明顯緩解。停藥8天后，患者開始服用葉酸片0.4 mg/片，每次1片，每日1次，未出現(xiàn)皮疹伴瘙癢癥狀。皮疹痊愈后患者再次服用碳酸鈣D3片，每次1片，每日2次，未再出現(xiàn)皮疹伴瘙癢癥狀。

2 評價(jià)

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，以及我國目前使用的不良反應(yīng)/事件因果關(guān)系評價(jià)方法綜合分析推理法[2]，對患者的整個(gè)診療過程、皮疹的發(fā)生與發(fā)展過程、停藥及加藥過程加以分析，具體分析如下：①患者在使用復(fù)合維生素片（愛樂維）聯(lián)合碳酸鈣D3片1天后出現(xiàn)胸腹部及后背紅色皮疹伴輕微瘙癢癥狀，用藥3天后皮疹瘙癢癥狀加重，用藥8天后皮疹范圍明顯擴(kuò)大至雙下肢，且瘙癢癥狀也有加重，導(dǎo)致夜間無法入睡。由此可見，用藥與皮疹反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間順序合理。②停用復(fù)合維生素片（愛樂維）、碳酸鈣D3片后患者的皮疹瘙癢癥狀逐漸改善，停藥3天后皮疹瘙癢程度明顯減輕，夜間睡眠不受影響，停藥5天后皮疹表面開始結(jié)痂，范圍也明顯縮小，瘙癢癥狀基本消失。③患者同時(shí)服用復(fù)合維生素片（愛樂維）和碳酸鈣D3片后出現(xiàn)皮疹，同時(shí)停服復(fù)合維生素片（愛樂維）、碳酸鈣D3片，皮疹逐漸緩解，皮疹痊愈后繼續(xù)服用碳酸鈣D3片，用法用量與之前相同，并未出現(xiàn)相同的皮疹癥狀。

綜上所述，該患者使用復(fù)合維生素片的用藥時(shí)間與不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的順序合理，停藥后不良反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)，搜索國內(nèi)外的常用數(shù)據(jù)庫PubMed、UPTODATE、知網(wǎng)CHKD、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等，類似的案例報(bào)道較少，雖有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致皮疹反應(yīng)發(fā)生的可能性。通過以上分析，該患者發(fā)生的皮疹反應(yīng)與服用復(fù)合維生素片有很大的關(guān)聯(lián)性。

3 討論

3.1 可能的原因

3.1.1 特殊的生理時(shí)期

妊娠期是女性的一段特殊的生理過程，在妊娠期間由于內(nèi)分泌、免疫、新陳代謝及血管等方面發(fā)生復(fù)雜的變化，使她們的皮膚及附屬器易于發(fā)生一些生理或病理改變，這些變化是母親的積極改變，以適應(yīng)和支持胎兒在整個(gè)妊娠期間的生長和發(fā)育。正因?yàn)槿绱?，可能?dǎo)致各種與此相關(guān)皮膚病的發(fā)生[3-4]。在這一系列的皮膚問題中，瘙癢是孕婦最常見的主訴，14%～20%的孕婦遭受瘙癢困擾[5]。瘙癢程度的不同對孕期生活的影響也不同，嚴(yán)重的瘙癢影響孕婦的睡眠、生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致或加重抑郁。由于妊娠期間婦女生理方面的特殊變化，有可能增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 藥用輔料

總體上看，片劑是由兩大類物質(zhì)構(gòu)成的，一類是發(fā)揮治療作用的藥物，即主藥；另一類是除主藥以外的附加物，即輔料。輔料所起的作用主要包括填充作用、黏合作用、崩解作用、潤滑作用，有時(shí)還起到著色、矯味、美觀作用等。復(fù)合維生素片（愛樂維）的輔料品種較多，包括黏合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑，具體品種有乙基纖維素、雙硬脂酸甘油酯、明膠、羧甲淀粉鈉、聚維酮、乳糖、甘露醇、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乙基纖維素水分散體、滑石粉、二氧化鈦、黃色氧化鐵、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂。過去所用的輔料是糖、膠、動植物油脂等天然產(chǎn)物，并認(rèn)為是沒有藥理作用和毒性的惰性物質(zhì)，但現(xiàn)在的輔料趨向于采用人工合成的純化合物[6]，其中較多的化合物有較大的毒性，可能產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。輔料引起的不良反應(yīng)大多是過敏反應(yīng)或直接的毒性，有不少關(guān)于常用輔料在臨床應(yīng)用中發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道，包括聚乙二醇400、聚維酮、明膠等導(dǎo)致過敏性不良反應(yīng)的報(bào)道，具體癥狀包括蕁麻疹、紅斑伴瘙癢等[6]。明膠是膠原水解產(chǎn)物，是生物來源的多肽，可能是高抗原性物質(zhì)，臨床過敏病例的報(bào)道很少，但仍有報(bào)道[6]。因此，不能排除復(fù)合維生素片（愛樂維）輔料造成該患者發(fā)生皮疹反應(yīng)的可能性。

國外有報(bào)道[7]，孕婦由于妊娠嘔吐在靜脈滴注復(fù)合維生素B（含維生素 B1、B6、B12）30 min后，出現(xiàn)血壓驟降、昏迷的嚴(yán)重不良反應(yīng)。楊春燕[8]等報(bào)道了口服復(fù)合維生素B片致皮膚過敏反應(yīng)2例，2名患者按標(biāo)準(zhǔn)劑量服用復(fù)合維生素B片后2～3天皮膚出現(xiàn)彌漫性紅色皮疹，伴瘙癢，停藥及對癥治療后皮疹逐漸消退，追問病史，2名患者分別有磺胺類、青霉素類藥物過敏史。結(jié)合過去多例口服復(fù)合維生素B皮膚過敏的個(gè)案報(bào)道[9]，考慮復(fù)合維生素B片可能與患者過敏體質(zhì)有關(guān)。復(fù)合維生素B片的主要成分包括維生素B13mg、維生素B21.5 mg、維生素B60.2 mg、煙酰胺10 mg、泛酸鈣1 mg。其與復(fù)合維生素片（愛樂維）中B族維生素成分重疊，但本案例孕婦既往并無食物、藥物過敏史，口服復(fù)合維生素片（愛樂維）后仍出現(xiàn)了皮膚過敏癥狀，希望能引起大家的重視，在臨床工作中加以注意，避免類似不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全，尤其在妊娠期這個(gè)特殊時(shí)期。

3.2 治療措施

藥物性皮炎的治療首先是停用可疑致敏藥物，多飲水加速藥物的排出，盡快消除藥物反應(yīng)[10]。在利大于弊的情況下，尤其當(dāng)嚴(yán)重的瘙癢干擾母親的生活質(zhì)量、抑制日?；顒拥谋憩F(xiàn)時(shí)，在妊娠期間服用抗組胺藥被認(rèn)為是安全的。大多數(shù)流行病學(xué)觀察研究和meta分析顯示，大多數(shù)第一代抗組胺藥已被證明不會增加先天性異常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]，而關(guān)于第二代抗組胺藥的報(bào)道較少。大多數(shù)關(guān)于第二代抗組胺藥的研究是使用氯雷他定進(jìn)行的，雖然曾有報(bào)道氯雷他定為尿道下裂的危險(xiǎn)因素，但許多研究未能表明抗組胺藥治療與先天畸形的發(fā)生之間有任何關(guān)系[12]。有關(guān)于西替利嗪與先天畸形風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的前瞻性隊(duì)列研究也否定了西替利嗪導(dǎo)致未出生嬰兒不良事件的假設(shè)[13]。因此，在第二代抗組胺藥中，氯雷他定和西替利嗪被報(bào)道與先天性異常無關(guān)。另外，在妊娠期間采用標(biāo)準(zhǔn)方法使用局部皮質(zhì)類固醇治療，藥物對胎兒的影響是很小的。然而，應(yīng)避免長時(shí)間使用高劑量的強(qiáng)效局部皮質(zhì)類固醇，因?yàn)榭赡芘c低出生體重有關(guān)[14]。在過大的體表面積使用強(qiáng)效局部皮質(zhì)類固醇也需要謹(jǐn)慎。在妊娠期間使用局部皮質(zhì)類固醇和增加后代患唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)之間沒有聯(lián)系?？偟膩碚f，妊娠期使用局部皮質(zhì)類固醇被認(rèn)為是安全的，優(yōu)先選用的藥物包括糠酸莫米松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍丙酸酯、氫化可的松丁酸酯。但是，丙酸氟替卡松是一個(gè)例外，它是唯一已知的不能被胎盤代謝的局部皮質(zhì)類固醇，因此不應(yīng)該用于孕婦[15]。

3.3 預(yù)防措施

復(fù)合維生素片（愛樂維）是孕婦選擇較多的補(bǔ)充維生素的非處方藥，盡管研究顯示該藥的耐受性較好，對該藥的不良反應(yīng)的報(bào)道也較少，但仍不容忽視其不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床應(yīng)用過程中我們需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)特殊異常，應(yīng)及時(shí)停藥，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

為提高妊娠期用藥的安全性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，在此提出幾點(diǎn)建議：①孕期用藥教育。孕婦屬于特殊人群，處在特殊的生理時(shí)期，即便是健康的孕婦在妊娠期也會用到營養(yǎng)類藥物（包括復(fù)合維生素、葉酸、鈣劑和鐵劑）。但是孕婦對藥物認(rèn)識不足、獲知藥物信息途徑缺乏[16]，加之藥物在臨床使用過程中出現(xiàn)的新的不良反應(yīng)在藥品說明書中未能得到及時(shí)修改補(bǔ)充，導(dǎo)致孕婦對藥物信息的知曉滯后，都會造成孕期的用藥困擾[17]。保健品廣告的泛濫導(dǎo)致鈣劑、鐵劑、維生素的濫用[18]，使?fàn)I養(yǎng)類藥物易發(fā)生的不良反應(yīng)及處理變得尤為重要。因此，孕期用藥教育對提高用藥安全性、降低藥物不良反應(yīng)是十分必要的。近年來，隨著互聯(lián)網(wǎng)平臺的興起，可以使用文章、漫畫及短視頻的形式，將用藥科普信息通過微信、微博等途徑發(fā)布到網(wǎng)絡(luò)公眾平臺供有需要的孕婦參考了解。醫(yī)院還可開設(shè)孕婦學(xué)校，通過課程講授的形式，針對藥物相關(guān)知識、藥物劑量、服藥時(shí)間、用藥方式、不良反應(yīng)表現(xiàn)等諸多方面予以重點(diǎn)宣教，以此提高妊娠期用藥的安全性。②醫(yī)院成立藥物警戒中心，針對院內(nèi)的藥源性不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析、總結(jié)，并加強(qiáng)與臨床醫(yī)師的溝通，及時(shí)將妊娠期常用藥物的新的、有可能發(fā)生的不良反應(yīng)信息傳遞給臨床醫(yī)師，為醫(yī)師合理選擇妊娠期藥物提供一定的幫助。③在臨床工作中，醫(yī)師和藥師在用藥前都應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史，對既往有過敏史的患者，藥物選擇需謹(jǐn)慎，并選擇適合的給藥途徑，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

雖然維生素和微量元素是維持人體正常生命活動所必需的重要物質(zhì)，在妊娠期對其的需要量增加，但是也不能因?yàn)闋I養(yǎng)類藥物的安全性高就忽視其可能發(fā)生的不良反應(yīng)，隨意用藥。對此，可通過多種途徑加強(qiáng)對孕婦的用藥教育，圍繞藥物相關(guān)知識進(jìn)行宣教，增強(qiáng)孕婦對藥物的認(rèn)識，提高妊娠期用藥的安全性。同時(shí)，醫(yī)院加強(qiáng)對院內(nèi)藥源性不良反應(yīng)的管理，加強(qiáng)醫(yī)院藥師與醫(yī)師之間的溝通，及時(shí)更新藥物信息，不斷提升醫(yī)院用藥的安全性，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。