尹章杰，王 俠，徐丹蘋(píng)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性改變，導(dǎo)致血管腔阻塞且狹窄并伴有血栓形成，從而造成心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病[1]。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病的主要病理變化，免疫炎癥反應(yīng)及物質(zhì)代謝異常是AS發(fā)生發(fā)展的重要因素[2]。中醫(yī)典籍中并無(wú)冠心病之病名，但據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。漢代張仲景在《傷寒雜病論》中言：“陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也”。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“陽(yáng)微陰弦”為冠心病的中醫(yī)病機(jī)，其治療方法多以溫陽(yáng)散結(jié)為主，瓜蔞薤白劑為其代表方藥?，F(xiàn)代中醫(yī)藥理論在冠心病疾病研究中得以繼承和發(fā)展，以陳可冀院士為代表，繼承并創(chuàng)新了中醫(yī)瘀毒理論，結(jié)合冠心病發(fā)病機(jī)制及病理特征，提倡以活血解毒法為主來(lái)治療冠心病。近年來(lái)，腸道菌群對(duì)疾病的影響及與宿主之間的相互作用研究日益深入，腸道菌群結(jié)構(gòu)、功能及其代謝物與許多代謝性疾病密切相關(guān)，因此，調(diào)控腸道菌群及其代謝物將成為防治冠心病的新靶點(diǎn)。

1 冠心病瘀毒理論

中醫(yī)典籍中對(duì)于“毒邪致病”或“瘀血致病”的記載頗多，但將其二者結(jié)合，即對(duì)“瘀毒共同致病”相關(guān)病機(jī)描述較少?！梆龆尽背Ｗ鳛椴±懋a(chǎn)物而被記載，如《儒門(mén)事親》中描述瘀毒為：“與膿血、涎沫齊下”，此處瘀毒被看作為有形的病理產(chǎn)物[3]。古今文獻(xiàn)中對(duì)“瘀毒”含義記載有兩種解釋?zhuān)皇侵葛?、毒兩種病因病機(jī)同時(shí)存在，且膠結(jié)難愈、性質(zhì)惡劣，對(duì)身體危害極大；二是指瘀血日久，蘊(yùn)結(jié)化毒，此處的“瘀毒”則是具備“瘀”特征的內(nèi)毒，由瘀化生而來(lái)。由“瘀”化“毒”進(jìn)而“瘀毒”共存是量變到質(zhì)變累積的過(guò)程，瘀久化毒，久毒致瘀，二者交結(jié)凝滯，遷延致病，即謂之曰“變從毒起，瘀從毒結(jié)”[4]。

冠心病的瘀毒理論概括為“瘀”“毒”兩種病因共存及相互轉(zhuǎn)化的過(guò)程。以陳可冀院士為代表的中西醫(yī)結(jié)合專(zhuān)家結(jié)合冠心病的病機(jī)及病理特點(diǎn)指出，冠心病瘀毒病機(jī)既有“瘀”的特點(diǎn)，又有“毒”邪致病驟發(fā)、善變等特性，并明確提出“瘀毒致變”是導(dǎo)致冠心病發(fā)生急性心血管事件的重要病機(jī)[5]。徐浩認(rèn)為“瘀毒從化”是穩(wěn)定期冠心病病人發(fā)生斑塊破裂繼而發(fā)生急性心血管事件的主要病因。瘀久化熱，從化為毒，而致瘀毒內(nèi)蘊(yùn)，若外因誘引，蘊(yùn)毒驟發(fā)，則腐肌蝕肉，瘀毒搏結(jié)，痹阻心脈，最終將誘發(fā)急性心肌梗死、心源性猝死等疾病[6]。“瘀”作為基本證候要素，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中脂質(zhì)代謝異常、凝血及纖溶系統(tǒng)平衡破壞、血小板活化及炎性因子釋放等病理過(guò)程密切相關(guān)；“毒”是疾病發(fā)生轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵病機(jī)。例如，斑塊破裂、血栓形成、炎性因子釋放及氧化應(yīng)激損傷等過(guò)程均與其相關(guān)[7]。劉龍濤等[8]認(rèn)為“因瘀致毒”而致瘀毒互結(jié)是冠心病疾病進(jìn)一步惡化的關(guān)鍵所在。冠心病穩(wěn)定型心絞痛的主要病理表現(xiàn)為穩(wěn)定斑塊瘀積于動(dòng)脈管腔內(nèi)，造成冠狀動(dòng)脈血管腔內(nèi)狹窄。臨床癥狀為舌下靜脈曲張、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、驟發(fā)性劇痛等，屬中醫(yī)學(xué)中的“瘀血內(nèi)阻”之象。若冠心病穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定斑塊時(shí)，易發(fā)生斑塊破裂、潰爛、出血及繼發(fā)性血栓形成等，加速病情的惡化。臨床可表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間劇烈心絞痛、舌質(zhì)紫絳、脈弦滑或緊，此時(shí)病情較為危急兇險(xiǎn)，皆因瘀血蘊(yùn)結(jié)日久，凝聚運(yùn)化為毒所致，從而表現(xiàn)出熱毒蘊(yùn)結(jié)的致病特點(diǎn)[9]。由此可見(jiàn)，內(nèi)邪、外邪(如痰濁、寒凝)等日久均可化為瘀血，正如《醫(yī)林改錯(cuò)》所言：“久病入絡(luò)為瘀”。隨著病久則瘀，瘀久釀毒，毒邪阻滯氣機(jī)，耗損津液，心脈痹阻，從而形成惡性循環(huán)，加重冠心病病情的發(fā)展[10]。簡(jiǎn)言之，“瘀毒”互為因果，互生互結(jié)，因瘀致毒，因毒致瘀，是冠心病發(fā)生與發(fā)展的重要病機(jī)。

2 腸道菌群與冠心病的內(nèi)在聯(lián)系

人體內(nèi)腸道微生物群超過(guò)1×106億個(gè)微生物及5 000種不同的菌種，其中包括細(xì)菌、真菌及病毒等，而細(xì)菌占腸道微生物的99%以上。因此，通常以腸道菌群來(lái)指代整體腸道微生物群體[11]。人體與腸道菌群處于共生狀態(tài)，腸道菌群依賴(lài)人體所提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及活動(dòng)場(chǎng)所；人體則通過(guò)腸道菌群而發(fā)揮協(xié)助腸道參與蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收代謝及維生素的合成，并對(duì)提高腸道黏膜免疫保護(hù)屏障等均起到重要的作用[12]。腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)、功能及代謝水平的改變將影響體內(nèi)的物質(zhì)代謝和免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致疾病的形成，包括誘發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素等[13]。

近年來(lái)，研究報(bào)道稱(chēng)腸道菌群可能通過(guò)參與宿主的物質(zhì)代謝、免疫炎癥反應(yīng)等過(guò)程而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[14]。一項(xiàng)腸道菌群與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究報(bào)告顯示，在參與此項(xiàng)研究的102名人群中，57名為心血管疾病低風(fēng)險(xiǎn)人群，55名為心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群，并將每位參與者的糞便樣本提取物進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)試結(jié)果顯示，與心血管疾病低風(fēng)險(xiǎn)人群相比，高風(fēng)險(xiǎn)人群腸道微生物豐富度明顯降低。表明腸道菌群可能與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并且菌群多樣性與冠心病疾病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[15]。將冠心病病人及具有冠心病高危因素的非病人與健康人群腸道菌群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)冠心病病人及具有冠心病高危因素的非病人腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)明顯下降，乳酸桿菌明顯增加，盡管不能排除其結(jié)果是否與病人服用相關(guān)藥物有關(guān)，但仍然可以證明冠心病疾病的發(fā)生與腸道菌群比例失調(diào)有明顯的相關(guān)性[16]。

目前，腸道菌群代謝物的變化與冠心病疾病的關(guān)系已經(jīng)得到廣泛關(guān)注。若腸道菌群結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，有害細(xì)菌產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)進(jìn)入血液，可能導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，嚴(yán)重情況下，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物會(huì)破壞腸道黏膜保護(hù)屏障，進(jìn)入體內(nèi)誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)等[17]。研究表明在AS斑塊處發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌的DNA，且檢測(cè)到其類(lèi)群存在于同一宿主的腸道內(nèi)。因此，腸道菌群可能成為影響AS斑塊穩(wěn)定性的重要因素[18]。腸道菌群能夠代謝食物中膽堿類(lèi)物質(zhì)，將其轉(zhuǎn)化為三甲胺(trimethylamine，TMA)，經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)，在其內(nèi)黃素單加氧酶的氧化下生成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine N-oxide，TMAO)。研究證實(shí)TMAO參與心血管疾病的發(fā)生，并成為冠心病疾病的重要危險(xiǎn)因素之一[19]。AS與冠心病有著密切的關(guān)聯(lián)，Senthong等[20]對(duì)935例AS病人血漿中TMAO水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)病人血漿中TMAO含量增高會(huì)增加AS病人的全因死亡率，而后又對(duì)353例穩(wěn)定性冠心病病人進(jìn)行觀察比較發(fā)現(xiàn)，病人血漿中TAMO水平含量升高能夠促進(jìn)冠心病病情的發(fā)展[21]。同時(shí)，TMAO能夠通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞泡沫化、抑制膽固醇代謝及逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、激活血小板過(guò)度活化、刺激血管炎性因子大量釋放等過(guò)程來(lái)參與AS的形成，從而加重冠心病疾病的發(fā)展[22]。腸道菌群的其他代謝物包括膽汁酸、短鏈脂肪酸等，其中，短鏈脂肪酸是由膳食纖維經(jīng)腸道內(nèi)細(xì)菌的發(fā)酵所形成的產(chǎn)物，其種類(lèi)包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等，能夠促進(jìn)人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，在抗AS方面具有重要作用[23]。

3 腸道菌群失調(diào)所致“內(nèi)毒”為冠心病發(fā)生與發(fā)展的重要病機(jī)

以陳可冀院士為代表的中西醫(yī)結(jié)合專(zhuān)家在臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中均明確提出，“瘀毒致變”是引發(fā)急性心血管事件的重要原因之一。冠心病從穩(wěn)定期過(guò)渡到不穩(wěn)定期所發(fā)生的急性心血管事件是“瘀毒從化”“瘀毒”共同作用的結(jié)果[24]。瘀血日久而蘊(yùn)結(jié)化毒，此“毒”在冠心病發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代詮釋中包括“外毒”，即某些引起機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的病原微生物等；機(jī)體在臟腑功能失調(diào)、氣血運(yùn)行失常等病理狀態(tài)下所產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)、炎性因子的過(guò)度釋放則稱(chēng)之為“內(nèi)毒”。腸道菌群紊亂，優(yōu)勢(shì)菌屬比例失調(diào)可視為中醫(yī)“外毒”范疇，而菌群失調(diào)所致代謝物產(chǎn)物異常及免疫炎癥反應(yīng)可視為中醫(yī)“內(nèi)毒”范疇[25]。

腸道菌群在參與機(jī)體物質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)及維持機(jī)體正常生理功能等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。若腸道菌群失調(diào)，其代謝產(chǎn)物將引起機(jī)體免疫和代謝失衡，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生“內(nèi)毒”，從而導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生。目前研究證實(shí)TMAO、膽汁酸及短鏈脂肪酸等均與冠心病疾病的發(fā)生密切相關(guān)。2011年，Wang等[26]在Nature雜志中報(bào)道了TMAO與冠心病之間的關(guān)系，并運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了血漿TMAO、膽堿及甜菜堿含量能夠作為預(yù)測(cè)冠心病疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此后，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，TMAO可以增加巨噬細(xì)胞上清道夫受體的表達(dá)，從而增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的累積，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，增加了AS疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。同時(shí)，TMAO能夠促進(jìn)單核細(xì)胞及炎性因子的表達(dá)，加重動(dòng)脈管壁的炎性損傷，從而導(dǎo)致冠心病等心血管疾病的發(fā)生[27]。膽汁酸能夠協(xié)助腸道內(nèi)膽固醇及脂溶性維生素進(jìn)行消化吸收。腸道菌群與膽汁酸之間存在密切聯(lián)系，腸道菌群參與膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化與合成，膽汁酸能夠調(diào)節(jié)菌群的結(jié)構(gòu)與豐度。腸道內(nèi)可以通過(guò)激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)核受體來(lái)調(diào)控膽汁酸的代謝。若菌群失調(diào)，膽汁酸代謝通路受阻，導(dǎo)致膽固醇代謝緩慢，引起血中膽固醇堆積，誘發(fā)AS等[28]。研究表明，血清中膽汁酸水平與冠心病疾病的發(fā)生關(guān)系密切，血清膽汁酸增高是導(dǎo)致冠心病疾病的危險(xiǎn)因素之一[29]。短鏈脂肪酸是指由2～6個(gè)碳原子組成的脂肪酸，它們通常需要在腸道菌群的參與下生成。短鏈脂肪酸能夠?yàn)槟c上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并維持腸道酸性pH值、防止腸黏膜損傷及病原微生物的侵入[30]。短鏈脂肪酸與冠心病關(guān)系密切，并在機(jī)體組織細(xì)胞中可發(fā)揮抗炎作用從而拮抗冠心病的發(fā)生與發(fā)展。Aguilar等[31]發(fā)現(xiàn)在飲食中增加丁酸含量可以縮小ApoE-/-小鼠AS斑塊面積，且丁酸能夠降低小鼠動(dòng)脈斑塊內(nèi)血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)，從而減少巨噬細(xì)胞遷移而增加斑塊的穩(wěn)定性。Kasahara等[32]將ApoE-/-小鼠分別放在無(wú)菌和正常環(huán)境中飼養(yǎng)，均給予正常飲食，觀察兩組小鼠血漿和肝臟膽固醇代謝水平及斑塊面積，結(jié)果顯示，無(wú)菌環(huán)境中小鼠血漿和肝臟中膽固醇水平明顯高于正常環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠，說(shuō)明腸道菌群可能與AS斑塊的形成有關(guān)。

總之，腸道菌群失調(diào)無(wú)論從其代謝產(chǎn)物異常還是誘發(fā)炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致冠心病疾病的發(fā)生與發(fā)展?；谥嗅t(yī)瘀毒理論探討腸道菌群失調(diào)，因其代謝產(chǎn)物異常，產(chǎn)生“內(nèi)毒”作用于機(jī)體，導(dǎo)致炎性因子大量釋放及機(jī)體免疫功能失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)冠心病疾病的發(fā)展。

4 活血解毒中藥干預(yù)“腸道菌群-代謝-免疫”軸為防治冠心病提供新思路

腸道菌群結(jié)構(gòu)、功能基因及代謝物的水平差異均可能促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[33-34]。腸道菌群失調(diào)，其代謝產(chǎn)物異常將導(dǎo)致機(jī)體免疫平衡被破壞，炎性因子及內(nèi)毒素等物質(zhì)釋放入血，可將其歸為“內(nèi)毒”范疇。中醫(yī)瘀毒理論認(rèn)為冠心病疾病的發(fā)生是“瘀”“毒”共同作用的結(jié)果，在陳可冀院士的領(lǐng)導(dǎo)下，其團(tuán)隊(duì)提出采用活血解毒干預(yù)療法治療冠心病，對(duì)中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合共同防治心血管疾病具有重大意義[35]。

王安璐[25]采用具有活血解毒療效的清心解瘀方干預(yù)ApoE-/-AS模型小鼠，研究表明，清心解瘀方可通過(guò)調(diào)節(jié)ApoE-/-小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加Akkermansia屬和產(chǎn)短鏈脂肪酸菌(lachnospiraceae、blautia、clostridium)從而發(fā)揮抗AS的作用。

中藥單體是中藥復(fù)方的有效成分，因其能夠排除其他組分對(duì)研究造成的干擾，故在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中具有明顯的優(yōu)勢(shì)。葫蘆巴堿是豆科植物葫蘆巴種子提取物中的主要生物堿之一，對(duì)改善血脂水平有良好作用。研究發(fā)現(xiàn)葫蘆巴堿能夠降低膽堿喂養(yǎng)的動(dòng)物血清中血脂水平及TMAO含量，且葫蘆巴堿能夠使TMAO水平呈劑量依賴(lài)性改變，從而降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[36]。白藜蘆醇是一種天然酚類(lèi)物質(zhì)，是具有活血解毒功效的中藥虎杖中的有效成分之一。白藜蘆醇干預(yù)ApoE-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能通過(guò)抑制三甲胺合成酶從而減少TMAO的生成，并增加乳酸菌/雙歧桿菌的比例來(lái)促進(jìn)膽汁酸代謝以減緩AS的進(jìn)程[37]。姜黃素是姜黃、石菖蒲、郁金等活血解毒中藥的有效成分[38]?？诜S素可通過(guò)增加高脂飲食誘導(dǎo)的低密度脂蛋白受體基因敲除(LDLR-/-)小鼠ZO-1和claudin-1蛋白水平，繼而恢復(fù)腸道黏膜屏障功能，增強(qiáng)堿性磷酸酶的活性，從而減緩AS的發(fā)生與發(fā)展[39]。此外，黃連的有效成分黃連素、清熱解毒藥金銀花、黃芩提取物黃芩苷同樣具有改善腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能從而調(diào)控其代謝物發(fā)揮降低AS的風(fēng)險(xiǎn)，從而達(dá)到防治冠心病疾病的作用[40-41]。

中藥具有多方向、多靶點(diǎn)及雙向調(diào)節(jié)的作用，其藥效途徑和作用機(jī)制的探討一直是中醫(yī)藥科學(xué)研究中的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。越來(lái)越多的研究證實(shí)，中藥能夠干預(yù)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物從而發(fā)揮作用。活血解毒中藥通過(guò)干預(yù)“腸道菌群-代謝-免疫”軸防治冠心病等心血管疾病，既豐富了中醫(yī)瘀毒理論的科學(xué)內(nèi)涵，又為中醫(yī)藥防治冠心病提供了新的思路與方法。