高英麗 栗玉珍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，哈爾濱，150000

關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一種以累及關(guān)節(jié)、附著點(diǎn)及皮膚為特征的慢性炎癥異質(zhì)性疾病，其主要病理表現(xiàn)為滑膜炎、進(jìn)行性軟骨和骨質(zhì)破壞[1]，如不及時(shí)治療將給患者帶來不可逆的關(guān)節(jié)損傷。當(dāng)前的治療方法有常規(guī)抗風(fēng)濕藥物及生物制劑等。雖然生物制劑有效安全，但是有一定局限性，比如價(jià)格高昂、注射給藥方式、藥物的存活率會(huì)隨著時(shí)間推移而下降等[2]。近年來，隨著人們對(duì)PsA細(xì)胞內(nèi)途徑的認(rèn)識(shí)不斷增強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)了托法替尼這類JAK抑制劑能夠有效緩解PsA患者的病情，拓寬了口服藥物靶向治療PsA的新途徑。

1 托法替尼的藥物特點(diǎn)

JAK是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)、非受體酪氨酸激酶家族，通過JAK-STAT通路傳遞細(xì)胞因子和生長因子產(chǎn)生的信號(hào)。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合時(shí)，受體構(gòu)象發(fā)生改變，與受體胞內(nèi)部分結(jié)合的JAK被激活，活化的JAK使受體胞內(nèi)區(qū)域的特定酪氨酸殘基及STAT磷酸化，磷酸化的STAT自身二聚化并隨后遷移到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中它們與特定的DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[3]。目前識(shí)別的JAK亞型有四種：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。托法替尼作為一種JAK抑制劑，主要抑制JAK1、JAK3，對(duì)JAK2有輕度抑制。作為JAK3抑制劑，它能阻斷白細(xì)胞介素(IL)2、IL4、IL15和IL21等細(xì)胞因子，阻斷JAK1和JAK2的能力可抑制干擾素γ、IL6以及IL12和IL23的信號(hào)傳導(dǎo)[4]。托法替尼在體內(nèi)吸收快、半衰期短，其蛋白結(jié)合率約為40%，主要與白蛋白結(jié)合，藥物在血漿和紅細(xì)胞中平均分布。托法替尼的主要清除機(jī)制是70%的肝臟代謝和30%的腎臟排泄。代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)， CYP2C19也在一定程度參與。臨床推薦劑量是5 mg日2次口服。輕度肝腎損害患者不需要調(diào)整劑量，中度肝腎或重度腎損害的患者仍然可以服用該藥，劑量減少為5 mg日1次，重度肝損害患者不宜用藥。對(duì)于同時(shí)服用CYP3A4抑制劑或CYP2C19抑制劑，如酮康唑、氟康唑的患者，劑量應(yīng)減少到5 mg日1次[5]。

2 托法替尼治療PsA的機(jī)制研究

Fiocco等[6]證實(shí)JAK-STAT通路信號(hào)在關(guān)節(jié)炎癥部位被激活，在PsA患者滑液(SF)T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)JAK1、磷酸化STAT3(PSTAT3)和PSTAT1的表達(dá)增加。Gao等[7]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)托法替尼抑制PsA原代滑膜成纖維細(xì)胞(PsAFLS)和離體PsA滑膜組織中pSTAT3、pSTAT1表達(dá)，進(jìn)一步證明托法替尼對(duì)PsA滑膜組織STAT信號(hào)有調(diào)節(jié)作用，對(duì)促炎癥介質(zhì)IL6、IL8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、核因子κB細(xì)胞(NFκBp65)及基質(zhì)金屬肽酶(MMP)3產(chǎn)生及表達(dá)也有抑制作用，誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3的表達(dá)(SOCS3)，與此同時(shí)托法替尼抑制了PsA原代滑膜成纖維細(xì)胞的侵襲，這些都與關(guān)節(jié)的破壞有關(guān)。對(duì)此Raychaudhuri等[8]提出另外一種看法：認(rèn)為托法替尼的作用機(jī)制可能是抑制PsA的IL23/IL17細(xì)胞因子軸,通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)托法替尼明顯抑制IL23誘導(dǎo)的信號(hào)蛋白JAK2和STAT3的磷酸化及Th17細(xì)胞。已有研究報(bào)道IL23/IL17細(xì)胞因子軸的激活是PsA骨破壞、附著點(diǎn)炎及病理性新骨形成中的一個(gè)關(guān)鍵致病因素[9]。還有研究以一種過度骨形成為特征的炎癥性疾病為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)IL17A通過JAK2/STAT3途徑參與成骨細(xì)胞的分化，這提示托法替尼也可能以一種獨(dú)立的IL17介導(dǎo)方式在PsA中發(fā)揮作用[10]。近期Pérez-Baos等[11]為探索托法替尼對(duì)JAK/STAT依賴的關(guān)節(jié)內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響，構(gòu)建兔的抗原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型，證實(shí)托法替尼顯著降低兔滑膜pSTAT1、SOCS1、MMP-1、MMP-3，MMP-13的表達(dá)水平，同時(shí)IL6、干擾素γ和腫瘤壞死因子(TNF)的表達(dá)也顯著降低，但該實(shí)驗(yàn)中pSTAT3、NFκBp65未見減少，對(duì)SOCS3沒有觀察到有任何影響，這與之前Gao等實(shí)驗(yàn)結(jié)果有些不同，可能與治療的早晚有關(guān)。Nielsen等[12]在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)托法替尼在滑膜成纖維細(xì)胞(FLSS)主導(dǎo)的滑膜細(xì)胞亞群培養(yǎng)中效果更好， IL6在以FLSS為主的滑膜微環(huán)境中處于中心位置，抑制JAK1和JAK2可調(diào)節(jié)IL6產(chǎn)生，而TNFα在對(duì)阻止炎性破骨細(xì)胞的形成方面更加有效，因此炎癥微環(huán)境中細(xì)胞亞群的不同可能決定了藥物的療效。PsA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，托法替尼作為阻斷JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑可能通過多種途徑治療PsA，但是目前針對(duì)性PsA模型的實(shí)驗(yàn)較少，具體JAK-STAT通路是如何與人類銀屑病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的多條通路相互作用，目前也尚未完全清楚[13]。

3 托法替尼治療PsA的臨床研究

已證明托法替尼可有效治療PsA，一項(xiàng)III期臨床實(shí)驗(yàn)中Mease等[14]對(duì)以前使用傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物反應(yīng)不足的患者進(jìn)行研究(opal broaden)，服用托法替尼3個(gè)月后，患者在5 mg和10 mg劑量下達(dá)到主要終點(diǎn)ACR20的比例分別為50%、61%，而安慰劑為33%，阿達(dá)木單抗組為52%；與安慰劑(-0.18)相比，托法替尼 5 mg(-0.35)、10 mg(-0.40)HAQ-DI評(píng)分有所改善，阿達(dá)木單抗組分?jǐn)?shù)變化為-0.38；PASI75評(píng)分5 mg(43%)和10 mg(44%)優(yōu)于安慰劑(15%)。另一項(xiàng)III期臨床實(shí)驗(yàn)Gladman等[15]對(duì)先前TNF抑制劑反應(yīng)不充分患者觀察(Opal Beyond)，托法替尼5 mg(50%)、10 mg(47%)治療3個(gè)月達(dá)到ACR20的比例優(yōu)于安慰劑(24%)，與安慰劑(-0.14)相比，5 mg、10 mg組HAQ-DI值與基線相比平均變化為-0.39、-0.35。此外兩種劑量的托法替尼治療三個(gè)月后ACR50優(yōu)于安慰劑，而ACR70并不優(yōu)于安慰劑。與5 mg劑量組相比，托法替尼10 mg(43%)PASI75應(yīng)答優(yōu)于安慰劑(14%)。由此可見Opal Broaden中的患者顯示出更明顯的治療反應(yīng)，在復(fù)合終點(diǎn)中，阿達(dá)木單抗與托法替尼的療效相當(dāng)。在這兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，患者服用托法替尼3個(gè)月，疾病活動(dòng)性、關(guān)節(jié)和皮膚評(píng)估、身體功能、軀體疼痛和整體健康評(píng)分等次要療效指標(biāo)改善均超過安慰劑，Opal Broaden中這些指標(biāo)的改善程度托法替尼劑量組與阿達(dá)木單抗組相似，可見托法替尼不僅改善PsA患者癥狀，對(duì)其后續(xù)身體功能性及生活質(zhì)量有著較為持久的改善。在評(píng)估托法替尼對(duì)放射學(xué)結(jié)果的影響上，超過90%的患者實(shí)現(xiàn)了放射學(xué)無進(jìn)展[16]。總的來說，服用托法替尼治療PsA療效確切，同時(shí)關(guān)節(jié)疼痛可以得到快速緩解[17,18]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為托法替尼治療PsA提供了有意義的證據(jù)[19，20]。

安全性方面托法替尼在臨床批準(zhǔn)的劑量下耐受性良好。在開始使用托法替尼之前，需要對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核、病毒性肝炎感染篩查。主要的不良事件是感染，嚴(yán)重感染(SIES)發(fā)生率增加是具有免疫調(diào)節(jié)作用藥物的公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、鼻咽炎和腹瀉。帶狀皰疹、腫瘤、血栓、心血管事件、胃腸道穿孔、實(shí)驗(yàn)室檢查的異常在服藥人群中也有一定的發(fā)生率。母乳喂養(yǎng)和懷孕是禁忌。綜合三期和長期擴(kuò)展研究中安全性的分析及與實(shí)際觀察數(shù)據(jù)的比較，托法替尼治療PsA與其他系統(tǒng)療法的安全性相似，但托法替尼增加了帶狀皰疹感染率[14，15，21]，引起血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與接受TNF抑制劑的患者相比無明顯差異[22]，因此在有高危血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。針對(duì)帶狀皰疹感染率的增加美國銀屑病基金會(huì)醫(yī)學(xué)委員會(huì)提出：重組帶狀皰疹疫苗應(yīng)該接種給所有大于50歲的銀屑病和PsA患者及年輕的高?；颊遊23]。雖然在一些觀察研究中，看到血脂水平呈劑量依賴性增加10%～15%，但6個(gè)月時(shí)沒有明顯的進(jìn)一步變化。從對(duì)服用托法替尼患者心血管事件和全因死亡率影響的Meta分析來看，短期服用風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。此外每天兩次10 mg托法替尼似乎可以降低除靜脈血栓栓塞外的心血管和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)?？梢娡蟹ㄌ婺嶂委烶sA的安全性較好，然而安全性問題依然存在，心血管、腫瘤事件發(fā)生潛伏期較長，需要更為長期的觀察和更大的患者群體評(píng)估[24-26]。

4 托法替尼對(duì)PsA共病的影響

除關(guān)節(jié)和皮膚表現(xiàn)外，大多數(shù)PsA患者不只患有一種共病，如心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、肥胖、炎癥性腸病、葡萄膜炎等[27]。共病可能影響PsA的治療選擇。一些體外實(shí)驗(yàn)顯示托法替尼對(duì)原代培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞具有血管保護(hù)作用，抑制LPS激活的巨噬細(xì)胞對(duì)乙?；兔芏戎鞍椎臄z取，具有動(dòng)脈硬化的保護(hù)作用[28-31]。 Hanauer等[32]報(bào)道托法替尼治療潰瘍性結(jié)腸炎起效迅速，3天內(nèi)大便次數(shù)和腸道出血癥狀有明顯改善，但在治療克羅恩病方面作用有限[33]。Bako等[34]證實(shí)同時(shí)使用托法替尼和阿司匹林抑制JAK-STAT和NF-κB信號(hào)通路后，能夠改善糖尿病大鼠模型的胰島素抵抗和高血糖癥。而一項(xiàng)研究顯示服用托法替尼1年后，實(shí)驗(yàn)人群平均體重增加3 kg，但內(nèi)臟肥胖指數(shù)明顯下降，對(duì)心血管有積極的影響，此前Moisan等[35]揭示在托法替尼的影響下白色脂肪組織中產(chǎn)生了新一代的棕色脂肪，它的產(chǎn)生與肥胖、BMI、高血糖呈負(fù)相關(guān)，這些實(shí)驗(yàn)提示托法替尼可能成為能改善代謝綜合征、2型糖尿病、心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物[36]。還有研究表明托法替尼能夠改善免疫介導(dǎo)的小鼠肝損傷[37]，對(duì)難治性葡萄膜炎和鞏膜炎有良好的臨床療效[38]，以上這些證據(jù)為托法替尼治療PsA合并共病方面提供了一定的理論基礎(chǔ)。

5 總結(jié)

JAK抑制劑的發(fā)現(xiàn)為PsA患者提供了一種新的選擇，托法替尼可能通過多種細(xì)胞因子及與其他通路相互作用發(fā)揮廣泛的藥理作用，不僅對(duì)PsA患者有良好的臨床應(yīng)用，在其他免疫介導(dǎo)的疾病中也有很好的療效，因此托法替尼這種JAK抑制劑未來可能有更好的應(yīng)用前景。但是藥物的安全性問題依然存在，未來對(duì)這類藥物改造使其更高效、安全的作用于靶點(diǎn)，這些問題可能讓我們有更大的探索空間。