鄭慧穎 葛一平 宗文凱 林 彤

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210000

皮膚老化是皮膚作為人體器官在各種內(nèi)在和外在因素共同作用下的老化過(guò)程。內(nèi)源性老化由基因調(diào)控；外源性老化則由多種外在因素如紫外線(xiàn)、空氣污染、吸煙等引起，其中紫外線(xiàn)占主導(dǎo)地位，故也稱(chēng)為光老化。光老化臨床上表現(xiàn)為膚色不均、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、細(xì)皺紋或粗皺紋[1]。近來(lái)，越來(lái)越多的研究者注意到光老化的表現(xiàn)在個(gè)體之間差異較大：一部分患者以皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張為突出特征，而另一部分患者以粗大而深的皺紋為特征。盡管早在2007年，Yaar便提出“萎縮性光損傷”和“肥厚性光損傷”來(lái)概括兩種特征截然不同的光老化類(lèi)型，但并無(wú)研究深入闡明兩者之間不同之處。直到2019年，美國(guó)密歇根大學(xué)皮膚科對(duì)53例具有兩種不同光老化表現(xiàn)的患者進(jìn)行組織學(xué)檢查并證實(shí)二者在臨床及組織學(xué)上具有顯著差異，進(jìn)而提出皮膚光老化可分為兩種亞型，即萎縮性光老化(atrophic photoaging, AP)和肥厚性光老化(hypertrophic photoaging, HP)[2]。2020年，Langton等對(duì)40例重度AP、HP患者進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，進(jìn)一步證實(shí)了二者在臨床及組織病理學(xué)上的顯著差異[3]。AP作為光老化的一種新類(lèi)型，其臨床識(shí)別和機(jī)制研究對(duì)于患者光損傷防護(hù)和皮膚腫瘤防治具有重要價(jià)值。

1 萎縮性光老化與肥厚性光老化的區(qū)別

臨床表現(xiàn)方面，AP以紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征，表現(xiàn)為膚色亮、色素沉著和細(xì)皺紋等，有發(fā)生癌前病變?nèi)缛展庑越腔?actinic keratosis, AK)及皮膚癌的趨勢(shì)。其與HP的差異在于后者臨床表現(xiàn)為深、粗大的皺紋，皮膚顏色均一，較少出現(xiàn)紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，且皮膚癌變可能性小。在整體光老化評(píng)分方面，AP的整體光老化評(píng)分小于HP。組織學(xué)上，AP與HP之間最顯著的差異是日光性彈力纖維變性的程度，AP變性的彈力纖維比例顯著小于HP，但表現(xiàn)出更重的毛細(xì)血管擴(kuò)張，真皮中血管結(jié)構(gòu)更多；而HP真皮乳頭處富含原纖維的微纖維(fibrillin-rich microfibrils, FRM)含量顯著下降[2,3]。在分子表達(dá)方面，AP與HP在基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12及I型、III型膠原的基因表達(dá)水平并無(wú)差異；兩者蛋白聚糖(VCAN)、β-半乳糖苷酶-1(galactosidase beta 1,GLB1)的基因表達(dá)水平亦無(wú)差別[3]。Sachs等[2]推測(cè)：雜亂無(wú)章的彈性組織變性物質(zhì)在真皮上部的沉積是導(dǎo)致HP皺紋粗大的原因之一；真皮膠原斷裂導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中的血管結(jié)構(gòu)在對(duì)比之下顯得更加明顯，從而導(dǎo)致可觀(guān)察到的毛細(xì)血管擴(kuò)張，但仍需進(jìn)一步研究獲取更多證據(jù)來(lái)證實(shí)該推測(cè)。

2 萎縮性光老化與皮膚腫瘤的關(guān)聯(lián)

2001年一項(xiàng)英國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)光老化皮膚中面部皺紋少的患者更容易出現(xiàn)皮膚基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma, BCC)：與日光暴露時(shí)間相同但無(wú)BCC的對(duì)照組相比，BCC患者面部皺紋明顯更少；患者皺紋嚴(yán)重程度與發(fā)生BCC可能性呈負(fù)相關(guān)。在該研究中，面部皺紋少的BCC患者同時(shí)存在面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮等表現(xiàn)，事實(shí)上其老化類(lèi)型屬于A(yíng)P。2019年一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究共納入53例AP及HP患者并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，研究發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于HP患者，AP患者與光化性角化癥(actinic keratosis, AK)的關(guān)聯(lián)性更高[2]。2020年另一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的研究納入40例重度AP及HP患者，50%AP患者曾患皮膚癌，而HP患者則沒(méi)有皮膚癌病史。因此，將光老化細(xì)分為AP與HP具有重要臨床意義。

真皮的組成成分對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源癌癥的進(jìn)展起重要影響。HP中彈性纖維支架FRM的缺失導(dǎo)致日光性彈性組織變性并堆積在真皮淺層，變性的日光性彈性組織可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞源性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。而AP中變性的彈力纖維比例顯著小于HP，但有更重的毛細(xì)血管擴(kuò)張，真皮中有更多的血管結(jié)構(gòu)。這些增多的血管結(jié)構(gòu)可以改變細(xì)胞因子環(huán)境、影響免疫調(diào)節(jié)通路進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展[2,3]，這可能是AP比HP更易發(fā)生角質(zhì)形成細(xì)胞腫瘤的原因之一。

由于A(yíng)P亞型患者有更高的發(fā)生癌前病變或皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，盡早識(shí)別AP亞型的患者并及早做出預(yù)防性干預(yù)及相應(yīng)治療將使此類(lèi)患者受益。

3 萎縮性光老化的影響因素

皮膚光老化不同亞型的形成機(jī)制目前尚不明確，但現(xiàn)有的證據(jù)已表明AP與黑素皮質(zhì)受體1(Melanocortin-1 receptor, MC1R)基因相關(guān)。MC1R基因編碼一個(gè)7遍跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體。α-黑素細(xì)胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)激活G蛋白偶聯(lián)受體MC1R，激活黑素細(xì)胞中的cAMP信號(hào)通路上調(diào)黑色素的合成，在皮膚色素調(diào)控中發(fā)揮重要作用。MC1R基因呈高度多態(tài)性，其中一些功能喪失的變體與紅發(fā)、皮膚蒼白表型與日曬的敏感性增加有關(guān)[6]。MC1R基因的無(wú)功能變異體獨(dú)立于年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index, BMI)、膚色、皮膚類(lèi)型、絕經(jīng)期狀態(tài)、吸煙和日光暴露時(shí)間等因素，與面部皮膚嚴(yán)重光老化的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。上述發(fā)現(xiàn)表明MC1R基因作為獨(dú)立因素在皮膚光老化中起重要作用[4]。AP受MC1R基因多態(tài)性影響。最近的一項(xiàng)回顧性研究納入了58例白人女性，發(fā)現(xiàn)MC1R基因多態(tài)性增加與AP密切相關(guān)，提示光老化的亞型差異可能是MC1R基因型外在表現(xiàn)[5]。

4 萎縮性光老化的評(píng)價(jià)工具

光老化的評(píng)價(jià)工具對(duì)于光老化的治療和流行病學(xué)調(diào)查不可或缺。1992年，Griffiths開(kāi)發(fā)了第一個(gè)用于HP的圖像尺，并在此后被廣泛引用；但AP的表現(xiàn)長(zhǎng)期以來(lái)一直缺乏客觀(guān)評(píng)價(jià)工具。隨著對(duì)AP認(rèn)知的加深，首個(gè)AP圖像尺于2018年正式提出，填補(bǔ)了AP評(píng)價(jià)的空缺[6]。該圖像尺分為0～8級(jí)，包含5組標(biāo)準(zhǔn)照片分別代表0、2、4、6、8級(jí)，每組均有正面和側(cè)45°照片，涵蓋AP的特征：皮膚變薄、發(fā)亮、毛細(xì)血管擴(kuò)張。其中，0代表無(wú)光老化，8代表嚴(yán)重的AP。該圖像尺在皮膚科醫(yī)生使用時(shí)具有較高的一致性和可重復(fù)性，是評(píng)估AP的可靠工具，可廣泛用于流行病學(xué)調(diào)查及AP治療療效評(píng)估[6]。

5 萎縮性光老化的防治

皮膚老化不僅引起皮膚外觀(guān)上的變化，同時(shí)還導(dǎo)致皮膚功能受到損害，如屏障和免疫功能缺陷、感染和腫瘤易發(fā)、創(chuàng)傷愈合困難等，這些均對(duì)個(gè)體健康產(chǎn)生不良后果。且個(gè)體受皮膚老化的影響程度不盡相同，近來(lái)有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)把皮膚老化同骨質(zhì)疏松一樣視為一種慢性疾病。這不僅有利于公共衛(wèi)生和研究工作的開(kāi)展，同時(shí)有利于提高患者對(duì)皮膚老化的管理意識(shí)，采取更加積極的措施，延緩疾病的發(fā)展程度[7]。

盡管目前尚無(wú)針對(duì)萎縮性光老化的特異治療方法，但根據(jù)其發(fā)生、發(fā)展規(guī)律、臨床表現(xiàn)及組織學(xué)改變特點(diǎn)，仍可有選擇性地使用多種不同手段延緩和改善萎縮性光老化。

5.1 煙酰胺 近來(lái)，一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照3期臨床研究納入386例既往5年內(nèi)曾患至少2種非黑素瘤皮膚癌的患者，試驗(yàn)組每天2次口服煙酰胺500 mg，對(duì)照組口服安慰劑，共12個(gè)月。煙酰胺組在12個(gè)月后新發(fā)非黑素瘤皮膚癌的發(fā)生率比安慰劑組低23%(P=0.02)，且煙酰胺組在第3個(gè)月時(shí)AK數(shù)量比安慰劑組低11%(P=0.01)，6個(gè)月時(shí)降低14%(P<0.001)，9個(gè)月時(shí)降低20%(P<0.001)，12個(gè)月時(shí)降低了13%(P=0.001)?？诜燉０房捎行У亟档透呶；颊呋挤呛谒亓銎つw癌及光化性角化病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。由于A(yíng)P患者易發(fā)生AK等皮膚癌前病變及皮膚癌，故AP患者可口服煙酰胺以降低患病風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 光化性角化病的治療 易發(fā)生AK是萎縮性光老化的一大特點(diǎn)，且AK因具有發(fā)展為侵襲性鱗癌的可能而被認(rèn)為是一種癌前病變，因此對(duì)于萎縮性光老化患者而言，治療AK顯得尤為重要。治療上，皮損局限時(shí)可采用冷凍療法。對(duì)于播散性、大面積或數(shù)目多的皮損，可選擇光動(dòng)力(PDT)療法或外用5%氟尿嘧啶乳膏、5%咪喹莫特乳膏、0.015%丁香酚丁香醇凝膠和雙氯芬酸(TCA)等方式[9]。Holzer等[10]研究發(fā)現(xiàn)20%氨基甲酰戊二酸(ALA)PDT治療多發(fā)性AK患者的療效比TCA更好。Jansen等[11]開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)分組研究，比較5%氟尿嘧啶乳膏、5%咪喹莫特乳膏、氨基乙酰丙酸甲酯PDT(MAL-PDT)和0.015%丁香酚丁香醇凝膠四種方式治療AK的療效并隨訪(fǎng)12個(gè)月，結(jié)果顯示5%氟尿嘧啶是最有效的治療方式。該研究為AK臨床治療方法選擇提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

5.3 防曬 防曬一般指通過(guò)遮陽(yáng)傘、遮陽(yáng)帽、防曬衣、戴墨鏡、口罩以及涂抹防曬產(chǎn)品來(lái)達(dá)到減少甚至避免紫外線(xiàn)傷害的目的。最常用的方法是使用防曬霜。理想的防曬霜應(yīng)該能同時(shí)防護(hù)UVA和UVB，防曬霜在使用過(guò)程中最重要的因素是足夠的用量，而非防曬系數(shù)。正確防曬能夠延緩皮膚光老化。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4.5年、納入1621人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明年齡小于55歲的人每日使用防曬霜，可以顯著延緩皮膚光老化[12]。該研究為提倡使用防曬霜延緩皮膚光老化提供可靠證據(jù)。AP患者更易發(fā)生與日光暴露相關(guān)的皮膚腫瘤，故應(yīng)更加注意防曬。

5.4 飲食策略 皮膚具有保護(hù)性的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，內(nèi)源性抗氧化劑如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)及過(guò)氧化氫酶等隨著年齡增長(zhǎng)在皮膚中含量降低[13]。內(nèi)源性抗氧化劑不足可以外源性抗氧化劑補(bǔ)充，此外，食物也可作為重要的外源性抗氧化劑來(lái)源。雖然飲食對(duì)皮膚老化的長(zhǎng)期影響在很大程度上尚未明確，但是證據(jù)表明，食物中的抗氧化劑如膠原蛋白肽、多酚類(lèi)、多糖類(lèi)如藻類(lèi)多糖、靈芝多糖、維生素C、維生素E和脂肪酸可以減輕因日曬引起的皮膚老化[14,15]。一項(xiàng)為期15年的前瞻性研究評(píng)估了人們所食用食物的總抗氧化能力與皮膚光老化之間的關(guān)系。結(jié)果顯示對(duì)年齡大于45歲的成年人而言，食用高抗氧化劑含量食物的人在15年內(nèi)的光老化程度比食用低抗氧化劑含量食物的人低10%。由此推測(cè)，富含抗氧化劑的飲食可能會(huì)延緩45歲以上健康男性和女性的皮膚老化[16]。該研究為抗氧化飲食改善皮膚光老化提供了首個(gè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

5.5 光電治療 光電治療作為近些年治療皮膚光老化的新起之秀，是治療AP的主要方法之一。針對(duì)AP中存在的紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張等問(wèn)題，585 nm和595 nm脈沖染料激光(PDL)常能提供更可靠的臨床療效[17]。此外，針對(duì)皮膚萎縮變薄、色素改變等問(wèn)題，強(qiáng)脈沖光、點(diǎn)陣激光等光老化治療手段已在臨床上廣泛應(yīng)用。強(qiáng)脈沖光發(fā)射寬譜的強(qiáng)光，針對(duì)皮膚中色素、血管和膠原等多種靶色基，能同時(shí)改善光老化皮膚的色素異常、皮膚紋理粗糙、提高皮膚彈性及祛除紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張等問(wèn)題[18]；剝脫性和非剝脫性點(diǎn)陣激光則對(duì)于皺紋及面部膚色改善療效明確[19,20]。

近年來(lái)，以皮秒點(diǎn)陣激光為代表的新技術(shù)成為萎縮性光老化治療的全新手段。Gold等[21]通過(guò)雙波長(zhǎng)532/1064 nm皮秒點(diǎn)陣激光治療19例光老化患者，所有患者均有不同程度的皺紋改善，并觀(guān)察到紅斑、膚色的改善。Ge等[22]在一項(xiàng)納入10例光老化患者的試驗(yàn)中使用透鏡陣列模式的755 nm皮秒翠綠寶石激光，明顯改善患者整體老化程度，其中皺紋的改善程度大于色素。

點(diǎn)陣微針射頻結(jié)合射頻和點(diǎn)陣式排列的微針，將射頻能量直接傳遞至治療靶位，針體經(jīng)過(guò)絕緣處理，針尖輸出能量，精確有效地將熱效應(yīng)集中在真皮層，已被證實(shí)可有效改善光老化癥狀[23]。

5.6 其它療法 近年來(lái)，富含血小板的血漿(platelet-rich plasma，PRP)注射、脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)移植、外泌體注射等新方法均有研究報(bào)道可改善面部光老化，但仍需要更多的臨床研究證實(shí)他們的安全性和有效性[24-27]。然而，目前并無(wú)研究探索現(xiàn)有的手段治療AP與HP是否存在療效上的差異，故仍需開(kāi)展更多的試驗(yàn)研究針對(duì)不同亞型的光老化的精準(zhǔn)治療方案。

6 小結(jié)

皮膚老化是近年來(lái)備受關(guān)注的話(huà)題，萎縮性光老化的正式提出為皮膚光老化開(kāi)拓了新的研究領(lǐng)域。萎縮性光老化的防治應(yīng)從多個(gè)方面積極展開(kāi)，日光防護(hù)、飲食是其基礎(chǔ)，加強(qiáng)患者健康教育內(nèi)容并向大眾普及，盡量延緩光老化的發(fā)生。口服煙酰胺有望成為降低發(fā)生皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)手段。AP相關(guān)的癌前病變和皮膚癌應(yīng)給予積極治療；AP其它臨床表現(xiàn)可以通過(guò)多種手段，如光電治療等改善。

皮膚老化的機(jī)制尚未完全闡明，近來(lái)有研究認(rèn)為不同角蛋白的協(xié)調(diào)作用影響皮膚的年輕化與老化，表皮重塑：即角蛋白K6和K16和/或K6和K17之間的相互作用，在皮膚老化的過(guò)程起到重要作用[28]，但尚未有研究探索角蛋白是否參與調(diào)控AP亞型的發(fā)生。目前對(duì)AP發(fā)生的分子機(jī)制尚不明確，且研究主要集中在高加索人種，因此對(duì)于我國(guó)和其他亞洲人群皮膚光老化亞型的研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。