焦浩淼，崔 靜，高 歌，趙 文

鄭州大學(xué)藥學(xué)院/藥物研究院；教育部藥物關(guān)鍵制備技術(shù)重點實驗室 鄭州 450001

心肌纖維化是許多心血管疾病的早期改變，如高血壓、心肌梗死、病毒性心肌炎、動脈粥樣硬化、糖尿病等[1]；心肌纖維化可致心力衰竭、心律失常和心源性猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化是臨床治療中的關(guān)鍵點之一。已有研究[2]表明表觀遺傳學(xué)參與調(diào)控炎癥、免疫反應(yīng)以及與心血管并發(fā)癥有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。BRD4是表觀調(diào)控蛋白BET家族的一員，其作用底物廣泛，可與多種蛋白相互作用，參與細(xì)胞的增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)等生物過程，因此BRD4與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[3]。盡管纖維化對心功能的影響已被廣泛接受，但目前還沒有針對性的抗心肌纖維化藥物。因此，對驅(qū)動心肌纖維化基本機(jī)制的深入了解，促進(jìn)心肌纖維化新型療法的發(fā)展以及為研發(fā)治療心肌纖維化的藥物提供新的治療靶點具有重要意義。本文對最近幾年的研究進(jìn)行總結(jié)，對心肌纖維化和表觀調(diào)控蛋白BRD4之間的潛在關(guān)系，以及它在控制纖維化前基因表達(dá)中的關(guān)鍵作用、靶向BRD4的小分子抑制劑在心血管疾病治療中的潛力進(jìn)行綜述。

1 心肌纖維化

1.1心肌纖維化的病理學(xué)特征纖維化是由組織損傷或應(yīng)激引起的一種典型的傷口愈合反應(yīng)。在正常情況下，心肌纖維化是一種修復(fù)過程的結(jié)果，這種修復(fù)在心肌細(xì)胞損傷時被激活。大量心肌細(xì)胞的死亡將會激活修復(fù)程序，進(jìn)而激活下游炎癥-纖維信號通路，導(dǎo)致纖維組織的形成[4]。例如，在急性心肌梗死中，大量心肌細(xì)胞的突然死亡會引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致以膠原性瘢痕代替死亡的心肌細(xì)胞，同時纖維瘢痕通過維護(hù)心室結(jié)構(gòu)的完整性和防止擴(kuò)張性重塑來保護(hù)心臟、防止破裂。雖然纖維化反應(yīng)有助于穩(wěn)定心肌損傷的局部區(qū)域，但過度的、彌漫性或慢性纖維化長期作用可能對心功能有不利影響[5]。

成纖維細(xì)胞起源于間充質(zhì)細(xì)胞，分布于結(jié)締組織。鑒于成纖維細(xì)胞涉及“纖維化”的組織重塑，因此是與心臟疾病最顯著相關(guān)的細(xì)胞類型。在損傷部位，成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞，活化的肌成纖維細(xì)胞是心臟纖維化中纖維蛋白的主要來源，推動纖維化的進(jìn)程[6]。肌成纖維細(xì)胞在長期負(fù)荷、炎癥、感染、代謝失衡和惡性腫瘤條件下被激活，進(jìn)而引起細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)纖維特性[7]，例如纖維膠原逐漸沉積，膠原分泌比例失調(diào)。多余膠原蛋白增加了心肌壁的硬度，并參與心室重構(gòu)，從而阻礙心肌正常的收縮和舒張功能。

1.2心肌纖維化涉及的分子途徑

1.2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS) 血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)和醛固酮是RAAS的主要效應(yīng)因子，它們通過不同的作用機(jī)制參與心肌纖維化的發(fā)生。巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞浸潤損傷的心臟，產(chǎn)生腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，這些分子是生成AngⅡ所必需的[8]。在致心肌纖維化過程中，AngⅡ主要通過激活其Ⅰ型受體(AT-Ⅰ)促使多種分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的激活[9]，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、心肌成纖維細(xì)胞增殖、基質(zhì)內(nèi)膠原沉積。AngⅡ在促進(jìn)膠原合成的同時，還能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，影響膠原的降解。

1.2.2 轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β) 在哺乳動物中，TGF-β有3種亞型(TGF-β1、2和3)，由3個不同的基因編碼。盡管這3種TGF-β亞型通過相同的細(xì)胞表面受體發(fā)出信號并作用于相同的靶標(biāo)，但它們卻有不同的表達(dá)形式。TGF-β1主要在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，而其他亞型在特定的細(xì)胞和組織中有限表達(dá)。在正常心臟中，TGF-β1以復(fù)合物的形式存在，無法與其受體結(jié)合。心臟受損后，細(xì)胞外TGF-β1濃度主要是通過將其復(fù)合物轉(zhuǎn)化為活性形式來調(diào)節(jié)[10]。心臟TGF-β1過表達(dá)能夠誘導(dǎo)心室纖維化，增加膠原蛋白沉積和抑制間質(zhì)膠原酶活性。TGF-β1能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化并增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成。TGF-β1對其他類型細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)的作用可能以旁分泌的方式促進(jìn)纖維化反應(yīng)[11]。

TGF-β1可與細(xì)胞表面的組成型活性Ⅱ型受體(TβRⅡ)結(jié)合，形成異源二聚體復(fù)合物，該復(fù)合物可使組成型活性Ⅰ型受體(TβRⅠ)磷酸化激活，然后作用于R-Smad蛋白，Smad2和Smad3表達(dá)增加，同時磷酸化并與Smad4形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，介導(dǎo)后續(xù)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)。TGF-β1還可以通過刺激非經(jīng)典Smad通路促進(jìn)纖維化，例如MAPK通路[12]。

1.2.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指在機(jī)體受到有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基產(chǎn)生過多，氧化作用和抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。氧化應(yīng)激通過直接作用以及細(xì)胞因子和生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與心肌纖維化的發(fā)病[13]。ROS通過調(diào)節(jié)基質(zhì)蛋白的表達(dá)和代謝，直接調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的數(shù)量和質(zhì)量。持續(xù)的氧化應(yīng)激會激活心臟成纖維細(xì)胞的MMP，減少纖維膠原的合成。除了直接作用外，ROS也是細(xì)胞因子和AngⅡ誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞作用的關(guān)鍵介質(zhì)。AngⅡ激活下游的ROS敏感激酶，這些激酶在介導(dǎo)心肌纖維化的重構(gòu)中至關(guān)重要。以線粒體為靶點，過表達(dá)過氧化氫酶(catalase，CAT)的小鼠心臟在AngⅡ灌注后對心肌肥厚和纖維化有抵抗作用，證明線粒體氧化應(yīng)激介導(dǎo)了AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化性心肌病[14]。

1.2.4 炎癥反應(yīng) 心肌細(xì)胞的死亡迅速激活了固有的免疫途徑，觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤并引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。心肌纖維化與肥大細(xì)胞浸潤有關(guān)，心力衰竭和心室重構(gòu)會引起肥大細(xì)胞數(shù)量增加。肥大細(xì)胞脫粒導(dǎo)致多種促纖維生成介質(zhì)釋放，包括組胺、糜蛋白酶、肥大細(xì)胞特異性蛋白酶以及細(xì)胞因子和生長因子(TGF-β和TNF-α)，進(jìn)而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的活化、增殖和分化[16]。隨著死細(xì)胞的清除、炎癥細(xì)胞凋亡和抑制性介質(zhì)的激活，炎癥反應(yīng)受到了控制。

2 BRD4

表觀遺傳學(xué)旨在研究在DNA序列不改變的基礎(chǔ)上的細(xì)胞表型和基因表達(dá)的差異。表觀遺傳調(diào)控主要包括組蛋白修飾、非編碼RNA、DNA甲基化和染色質(zhì)重塑，其中組蛋白的翻譯后修飾近幾年研究的最廣泛。在染色質(zhì)組蛋白位點上可發(fā)生特異性的翻譯后修飾，如甲基化、乙?；?、泛素化和磷酸化等，這些修飾靈活地影響著染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能[17]。含溴結(jié)構(gòu)域蛋白是唯一可以識別組蛋白賴氨酸乙?；揎椀牡鞍?。根據(jù)其序列的相似程度，這些含有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白分為9個家族，這些家族中最大的并且研究最多的是BET家族。BET家族由BRD2、BRD3、BRD4和組織特異性BRDt蛋白組成[18]，在其N末端具有兩個保守的含溴結(jié)構(gòu)域(BD1和BD2)。BET蛋白識別乙?；慕M蛋白，并通過BD1和BD2與乙?；馁嚢彼釟埢Y(jié)合來控制轉(zhuǎn)錄活性，從而充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)乙酰化的讀取器。同時，BET蛋白的N末端和C末端結(jié)構(gòu)域可與轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)組蛋白修飾劑結(jié)合，從而募集這些共同調(diào)節(jié)因子至啟動子或增強(qiáng)子位點以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[19]。這些蛋白質(zhì)位于細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)細(xì)胞活動，包括基因轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制和細(xì)胞周期進(jìn)展，并因此參與腫瘤發(fā)生、感染、自身免疫和炎癥[20]，但它們之間的功能差異尚不明確。

3 BRD4參與心肌纖維化的調(diào)控

有學(xué)者[21]發(fā)現(xiàn)了一種有效且高度特異性的溴結(jié)構(gòu)域抑制劑JQ1，該抑制劑可取代染色質(zhì)上乙?；嚢彼岬腂ET溴結(jié)構(gòu)域來抑制下游基因表達(dá)。JQ1也一直被認(rèn)為對多種惡性血液病細(xì)胞具有有效的抑制作用，包括多發(fā)性骨髓瘤[22]、急性髓細(xì)胞白血病[23]和伯基特淋巴瘤[24]，然而在非惡性細(xì)胞中研究較少。最近關(guān)于JQ1的一項專利值得關(guān)注，此專利發(fā)現(xiàn)通過使角膜基質(zhì)細(xì)胞接觸有效量的JQ1或其衍生物，可以減少角膜瘢痕形成，或反轉(zhuǎn)、改善和治療角膜瘢痕[25]。多項研究表明，BRD4參與調(diào)控組織纖維化，BET家族抑制劑能夠有效地改善病理性纖維化反應(yīng)，如JQ1能夠減輕博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化[26]和單側(cè)輸尿管梗阻引起的腎纖維化[27]。Song等[28]發(fā)現(xiàn)JQ1能夠減輕主動脈縮窄(transverse aortic constriction，TAC)、TGF-β誘導(dǎo)的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial mesenchymal transition，EndMT)和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)合成。EndMT是心肌纖維化的關(guān)鍵因素，是心肌成纖維細(xì)胞的重要來源之一。BRD4在壓力超負(fù)荷小鼠心臟內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，JQ1可以有效抑制TAC誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖并起到一定的心臟保護(hù)作用。體外實驗[24]中，在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical veinendothelial cell，HUVEC)和小鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞(mouse aortic endothelial cell，MAEC)中，JQ1和沉默BRD4均有效地抑制了TGF-β誘導(dǎo)的遷移、EndMT和ECM合成，這與下調(diào)一組特異性針對EndMT的轉(zhuǎn)錄因子(Snail、Twist和Slug)、Smads途徑和TβRⅠ有關(guān)。在沒有TGF-β刺激的情況下，僅BRD4的異常表達(dá)也可以促進(jìn)EndMT，加速遷移并增加ECM的合成。在體內(nèi)試驗中，JQ1可抑制TAC誘導(dǎo)的EndMT和成纖維細(xì)胞增殖，這與JQ1在細(xì)胞內(nèi)作用一致[24]。JQ1還能夠抑制心肌成纖維細(xì)胞激活標(biāo)志物Postnd的表達(dá)[29]。這些發(fā)現(xiàn)，證實了BRD4參與調(diào)控心肌纖維化。

Stratton等[29]發(fā)現(xiàn)在TGF-β介導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞活化過程中，BRD4的染色質(zhì)動態(tài)靶向調(diào)控部分受MAPK的控制。BRD4可通過其末端羧基部位與細(xì)胞周期依賴蛋白激酶9(CDK9)結(jié)合并激活RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)，CDK9使PolⅡ尾部的絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄延長，并激活下游靶基因(如SERTAD4)，進(jìn)而引起成纖維細(xì)胞的活化和肌成纖維細(xì)胞ECM蛋白的大量積累，最終形成纖維化。SERTAD4是SERTAD蛋白家族的成員，也稱為調(diào)控周期蛋白依賴蛋白激酶SEI[30]。SERTAD蛋白的特征是存在保守的SERTA(SEI、RBT1、TARA)域。該家族成員可通過與CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物相互作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程，還可以作為轉(zhuǎn)錄輔助因子來促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F的轉(zhuǎn)錄。SERTAD4是一種具有內(nèi)在轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，最近研究[29]發(fā)現(xiàn)SERTAD充當(dāng)Smad1的轉(zhuǎn)錄共激活因子，以刺激Smad/BMP靶基因的表達(dá)。TGF-β可上調(diào)SERTAD4的表達(dá)，敲低SERTAD4會減弱TGF-β誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞活化標(biāo)記的表達(dá)。因此推測，SERTAD4蛋白在Smad/BMP 通路中起正反饋作用，并通過Smad蛋白促進(jìn)TGF-β依賴性基因表達(dá)，從而導(dǎo)致病理性心肌纖維化。然而目前僅發(fā)現(xiàn)SERTAD4與纖維化有聯(lián)系，其他基因是否參與其中仍未得知，需要進(jìn)一步的探索。

在炎癥相關(guān)研究方面，JQ1能夠抑制MAPK/NF-κB通路，減輕脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞[31]和血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[32]。Jiang等[33]發(fā)現(xiàn)BRD4可抑制高遷移率族蛋白1(high mobility group protein 1,HMGB1)和NF-κB通路，有可能成為骨關(guān)節(jié)炎治療的潛在靶點[33]。因此靶向BRD4是治療炎性疾病的新方法。Bitzer等[34]的研究證實，小鼠胚胎成纖維細(xì)胞在受到LPS或促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1刺激后，NF-κB/RelA通過激活Smad7基因轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)Smad7蛋白合成。Smad7在Smad家族中是一種特異性的內(nèi)源性抑制因子，對TGF-β/SMAD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，從而延緩纖維化的進(jìn)程[35]。JQ1可通過抑制NF-κB/RelA信號通路，消除細(xì)胞因子誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞的活化[36]。TGF-β能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)源性Smad7的表達(dá)，但表達(dá)程度較弱，不能抵抗TGF-β活化R-Smads而產(chǎn)生的纖維化效應(yīng)。BRD4參與調(diào)節(jié)p-TEFb(CDK9和細(xì)胞周期蛋白T的復(fù)合物)依賴性促炎靶基因的轉(zhuǎn)錄，是NF-κB轉(zhuǎn)錄共激活的必需。同時BRD4通過與細(xì)胞中的NF-κB亞基Rel A相互作用介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。感染、炎癥或損傷可以激活巨噬細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)多種促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，例如ROS、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，以及多種促炎細(xì)胞因子(包括IL-1β、IL-6和TNF-α)。Belkina等[37]發(fā)現(xiàn)，LPS刺激巨噬細(xì)胞會引起B(yǎng)RD4表達(dá)升高，JQ1可使激活的巨噬細(xì)胞中關(guān)鍵炎癥基因表達(dá)下調(diào)，因此JQ1是一種有效的巨噬細(xì)胞激活調(diào)節(jié)劑。然而，這些炎性基因在JQ1單獨使用時不受影響?？傮w而言，這些結(jié)果表明BRD4可能是治療炎癥有效的靶標(biāo)，并證明了在炎性疾病中進(jìn)一步研究BET蛋白靶向基因的合理性。炎癥反應(yīng)在心肌纖維化的進(jìn)程中起到重要的作用。由于巨噬細(xì)胞表型和功能的多樣，使其有促纖維化和抗纖維化的雙重作用，其具體作用主要有參與反應(yīng)的細(xì)胞亞型和微環(huán)境。所以，巨噬細(xì)胞的分化和激活可能刺激成纖維細(xì)胞的活化。

在多發(fā)性骨髓瘤實驗?zāi)Ｐ椭?，JQ1表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗增殖作用，與細(xì)胞生長停滯和衰老相關(guān)，JQ1主要抑制致癌基因c-myc的表達(dá)[38]。c-myc是編碼多種基因轉(zhuǎn)錄因子的主要致癌基因，并參與細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)基因的調(diào)控；其作用不僅局限在腫瘤細(xì)胞中，在小鼠腎纖維化模型中，c-myc可直接與腎成纖維細(xì)胞整合素αV的啟動子結(jié)合，從而激活其轉(zhuǎn)錄，5個含有αV的整合素與不同的β亞基結(jié)合可以激活TGF-β[27]。抑制c-myc可減輕體內(nèi)的腎纖維化，并在體外抑制腎成纖維細(xì)胞的增殖和活化；所以，靶向c-myc可能在腎纖維化的治療中具有臨床效用；在多囊腎病小鼠模型中，JQ1可通過抑制c-myc基因表達(dá)和囊性上皮細(xì)胞增殖來延遲囊腫增長[39]。因此JQ1是否能夠通過抑制c-myc的表達(dá)進(jìn)而影響心肌成纖維細(xì)胞的增殖、改善心肌纖維化，值得進(jìn)一步研究。

JQ1在TGF-β1誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和Nox4介導(dǎo)的纖維化中也起到抑制作用[40]。綜合分析，以含溴結(jié)構(gòu)域蛋白和纖維化驅(qū)動因子為抑制靶點可能對治療心肌纖維化有臨床益處。然而心肌纖維化涉及的機(jī)制復(fù)雜，BRD4與心肌纖維化之間是否存在更多的聯(lián)系也需要進(jìn)一步研究。

4 BRD4抑制劑在心血管疾病中的應(yīng)用前景

目前正在進(jìn)行臨床試驗的BET抑制劑至少有23種，如抑制劑CPI-0610針對淋巴瘤[41]，I-BET762針對睪丸核蛋白中線癌[18]，OTX015針對急性白血病和非小細(xì)胞癌[42]。臨床前研究和臨床評估試驗結(jié)果顯示，在某些情況下，使用BET抑制劑治療癌癥同時也導(dǎo)致小腸表皮增生、細(xì)胞多樣性減少、干細(xì)胞衰竭、胃腸道局部毒性(腹瀉、惡心、嘔吐)、疲勞、高膽紅素血癥、血小板減少、貧血，以及腎臟損傷等不良反應(yīng)，并且顯示出有限地抗腫瘤活性以及與細(xì)胞毒性相關(guān)的次級效應(yīng)[43]。這些局限性提示我們需要在以BET蛋白為靶點基礎(chǔ)上尋求新的治療方法。近幾年的研究證實BRD4是纖維化反應(yīng)的驅(qū)動因素，但是其作用不僅局限于心肌纖維化方面。越來越多的實驗數(shù)據(jù)顯示BRD4在心血管疾病中的重要作用，而這些正在進(jìn)行的臨床試驗的結(jié)果將幫助我們了解BET抑制劑是否可以用于心血管疾病患者。

已有研究[40]表明，BRD4在大鼠心肌肥厚病理狀態(tài)下高表達(dá),并且JQ1可減輕心肌細(xì)胞肥大，并證實了BRD4是導(dǎo)致心臟肥大這一病理過程中基因激活的重要誘導(dǎo)因子。Ma等[44]發(fā)現(xiàn)用siRNA敲低BRD4的表達(dá)后，可上調(diào)ApoA1表達(dá)，阻礙動脈粥樣硬化的發(fā)展和其他炎癥發(fā)生。在小鼠的主動脈橫向縮窄模型中，JQ1還能夠降低心力衰竭的多個主要特征基因(Myh7、CTGF、Nppa、Nppb和Rcan1)的表達(dá)[25]。以上研究進(jìn)一步證實以BRD4為靶點的抑制劑應(yīng)用在心血管疾病中的潛力。

BRD4的N末端具有兩個保守的溴結(jié)構(gòu)域BD1和BD2，Kulikowski等[45]證實BD1和BD2在生物學(xué)功能和治療作用中的差異。穩(wěn)態(tài)基因表達(dá)主要需要BD1，而由炎癥刺激誘導(dǎo)基因表達(dá)快速增加則需要BD1和BD2。BD1抑制劑在癌癥模型中表現(xiàn)出了廣譜BET抑制劑的作用，而BD2抑制劑主要在炎性和自身免疫性疾病模型中有效。治療動脈粥樣硬化和2型糖尿病的BRD4(BD2)選擇性抑制劑Apabetalone(RVX-208)[46]已在2型糖尿病和高風(fēng)險心血管疾病患者中進(jìn)行評估；從腎功能不全患者血漿蛋白的生物信息學(xué)分析表明，該抑制劑可以調(diào)節(jié)涉及免疫、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血管鈣化和凝血等生物過程。RVX-208已被美國食品藥品監(jiān)督管理局授予突破性療法認(rèn)定，與最佳治療標(biāo)準(zhǔn)的他汀類藥物結(jié)合，可用于2型糖尿病和早期急性冠狀動脈綜合征患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的二級預(yù)防。盡管目前已經(jīng)存在多種治療心血管疾病的藥物，例如降血脂藥(他汀類藥物)、降低心率藥(如β受體阻斷劑)以及降血壓藥物(如ACEI類)，但仍存在因患者接受該治療而出現(xiàn)MACE的較大殘余風(fēng)險。RVX-208與包含他汀類藥物在內(nèi)的最佳治療標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合這一新型療法，將有望成為糖尿病高危人群重要的差異化治療方法。到目前為止，RVX-208是BET抑制劑應(yīng)用在心腦血管領(lǐng)域的第一個品種。

5 結(jié)語

心肌纖維化是一個復(fù)雜的病理過程，長期的壓力超負(fù)荷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等是其主要誘因，并涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等[47]，其發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹。BRD4是促纖維化BET蛋白家族中關(guān)鍵的成員，隨著RVX-208進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗，越來越多的研究人員開始關(guān)注選擇性BRD4抑制劑在心血管疾病中的保護(hù)作用，但是BRD4與心肌纖維化涉及的下游信號傳導(dǎo)還需要進(jìn)一步探索；人們對BRD4抑制劑潛在毒性的擔(dān)憂，將指導(dǎo)開發(fā)更具選擇性的抑制劑而不是廣譜BET抑制劑。