史卓,高春林,夏正坤,孫濤,張沛
(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,江蘇 南京 210002)
系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)屬于自身免疫性疾病的一種,在成年女性中較為常見,其臨床表現多樣、較為復雜,病情可反復并逐漸加重,隨著疾病的發(fā)展可導致多器官受累。10%~20%的SLE起病于兒童或青少年,以12~16歲較為常見[1]。兒童系統性紅斑狼瘡(Child-onset syetemic lupus erythematosus,cSLE)的臨床癥狀在臨床表現、免疫學等方面與成人SLE類似,但也有特殊之處,例如cSLE較成年SLE患者的臨床癥狀更為重,更易導致多種重要器官受累,常累及血液系統[2],約34%~80%的cSLE患者可合并出現血液系統異常,如貧血、血紅蛋白降低、白細胞降低、血小板降低,且其發(fā)生率均較高[3-4]。同時cSLE患兒并發(fā)腎臟損害,診斷為狼瘡性腎炎,概率約為40%~70%,比成人的概率高10%~30%;其中約5%~20%可逐漸發(fā)展為尿毒癥[5]。
目前關于cSLE的發(fā)病機制尚未明確,基礎病理以及生理情況較為復雜,一般認為其發(fā)病與遺傳因素、神經內分泌因素、激素、環(huán)境因素、感染、病毒等有關,在相關因素的作用下,免疫系統如B細胞、T細胞、樹突狀DC細胞、炎性因子如血清白細胞介素(IL)-6、單核巨噬細胞、腫瘤壞死因子(TNF)等因素均參與cSLE的自身抗原免疫反應及炎性反應的生成。在cSLE的發(fā)生、發(fā)展過程中,免疫細胞包括B細胞、T細胞發(fā)生一系列相互作用,誘導機體產生多種炎性因子,同時引發(fā)機體產生多種自身抗體并形成免疫復合物,這些免疫復合物最終沉積于器官和組織,從而導致機體發(fā)生炎性反應,甚至導致靶器官損傷[6]。
近年來,cSLE的治療至今仍缺乏特異性的治療藥物[7-10]。生物靶向治療是目前cSLE治療較為常用的一種,該治療方法針對相關機制或靶點進行治療,緩解cSLE患者的一系列臨床癥狀,同時可降低相關實驗室指標。生物靶向治療的優(yōu)點是可選擇性抑制自身反應的淋巴細胞,因而臨床不良反應較小,對正常免疫功能損害程度較低。例如,抗TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab);抗IL-10單克隆抗體IL-10;抗IL-1β單克隆抗體IL-1β;抗IL-6R單克隆抗體托珠單抗;IL-2;抗CD20相關生物制劑利妥昔單抗(RTX)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab);抗 CD22生物制劑依帕珠單抗(Epratuzumab);抗人CD40L單克隆抗體;BLyS相關生物制劑貝利尤單抗(Belimumab)等[11]。其中貝利尤單抗是2011年新上市的治療cSLE的藥物,前景較好,以下進行重點介紹。
B淋巴細胞刺激因子(BlyS)一般被看作TNF家族成員中B淋巴細胞激活因子(BAFF),屬于TNF家族成員中的分泌型細胞因子。BlyS的主要臨床療效是刺激機體的B淋巴細胞進行增殖、分化,進而分泌大量抗體,發(fā)揮作用時是通過結合不同的B淋巴細胞膜受體,當其正常表達時,對機體B細胞的活化和增殖有重要作用;而當BlyS過度表達時,可誘發(fā)狼瘡樣綜合征,同時可導致脾源性過渡T2型B淋巴細胞水平升高,漿細胞、自身抗體等水平升高,進而導致IgG大量沉積于腎臟。
貝利尤單抗是人源IgG1型單克隆抗體的一種,其對B細胞高度親和,可與B細胞表面的刺激因子高度結合,使B細胞的發(fā)育成熟受限,從而導致B細胞對天然免疫刺激原失活,同時還可使產生自身抗體的B淋巴細胞大量凋亡。2011年美國食品藥物管理局(FDA)批準貝利尤單抗可治療抗核抗體陽性、活躍期并且已經接受標準治療的SLE患者,貝利尤單抗是FDA批準的首個治療SLE的藥物。相關研究表明,貝利尤單抗可幫助B細胞恢復穩(wěn)態(tài),且其對處于發(fā)育早期的B細胞(如原態(tài)B細胞)作用較為明顯,而對發(fā)育晚期的B細胞(如記憶B細胞和漿細胞)作用則較差[12]。有研究采用貝利尤單抗治療難治性SLE發(fā)現,819例SLE患者使用貝利尤單抗52周時,貝利尤單抗臨床使用劑量為1 mg/kg時,治療SLE與安慰劑差異無統計學意義[13];當貝利尤單抗臨床使用劑量增加至10 mg/kg時,對SLE的臨床療效明顯優(yōu)于安慰劑。且當使用貝利尤單抗治療至第76周時,采用高劑量治療的分組(10 mg/kg)的相關并發(fā)癥明顯低于低劑量組(1 mg/kg);該研究結果表明,其嚴重不良反應包括感染、腫瘤、嚴重代謝紊亂,甚至死亡等。此外,該研究表明,使用貝利尤單抗聯合標準治療可明顯緩解SLE的相關臨床癥狀,從而降低SLE的復發(fā)及嚴重發(fā)作,且貝利尤單抗的臨床耐受程度較好。Shamriz等[14]對1 864例SLE患者研究中發(fā)現,使用貝利尤單抗進行治療可明顯改善SLE患者的皮疹、關節(jié)肌肉相關臨床癥狀,降低血清學指標,降低SLE疾病的活動性,使多種重要器官的惡化速度得到延緩,如血液、腎臟、肝臟、中樞神經系統等的惡化。另有研究發(fā)現,當SLE處于活躍期、ds-DNA檢測結果呈陽性、補體C3、C4水平下降,既往使用過糖皮質激素的患者使用貝利尤單抗可表現出更好的臨床療效[15]。
貝利尤單抗是FDA第一個批準用于治療cSLE患兒的藥物,同時FDA將貝利尤單抗的適應證擴展為接受標準治療的、5歲及以上、活動性自身抗體呈陽性的cSLE患兒。研究發(fā)現,使用劑量為10 mg/kg貝利尤單抗同時聯合標準療法的5~11歲(n=13)、12~17歲(n=80)的cSLE患者,與接受安慰劑聯合標準療法的cSLE患兒相比,經過1年的治療及隨訪,其臨床療效、安全性更優(yōu)。根據cSLE患者的SLE反應指數(SRI)反應率進行評估,與安慰劑聯合標準治療組相比,貝利尤單抗聯合標準治療組的患者持續(xù)治療52周時臨床癥狀改善更為明顯。而在不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)發(fā)生率方面,貝利尤單抗聯合標準治療組的概率分別為79.2%和17.0%,而安慰劑聯合標準治療組概率分別為82.5%和35.0%。導致貝利尤單抗聯合標準治療組停藥的不良事件主要包括急性胰腺炎、肝炎、轉氨酶升高、視網膜血管炎、皰疹后神經痛和胰腺炎等。Namrata等[16]研究發(fā)現,貝利尤單抗治療cSLE患兒的臨床療效與單用標準治療相比更好,尤其是針對疾病活躍程度更高的患者(累及腎臟、神經系統以及血管)[17]。
研究發(fā)現,貝利尤單抗對循環(huán)系統中的CD+19、CD+20、B細胞、漿細胞樣細胞及SLE B細胞亞群等均有顯著的降低作用。使用貝利尤單抗第8周時,幼稚級SLE B細胞亞群逐漸呈降低趨勢。而記憶細胞則在治療初期呈升高趨勢,但隨著治療時間推移而緩慢下降,直至治療52周時降低至基線水平[18]。但目前關于貝利尤單抗是否能夠降低IgG、抗雙鏈DNA、增加補體(C3和C4)尚未有統一意見[19]。對819例抗核抗體陽性或抗雙鏈DNA、活動評分≥6的SLE患者使用貝利尤單抗進行研究發(fā)現,與安慰劑相比,使用貝利尤單抗10 mg/kg組患者的臨床療效明顯升高,且治療52周時SRI評分降低≥4分,且患者臨床耐受性良好[20]。
作為針對B細胞發(fā)揮的生物靶向藥物,貝利尤單抗還可治療其他因B細胞發(fā)生變化的而引起的疾病。研究發(fā)現,對30例干燥綜合征進行1年的隨訪研究發(fā)現[21],貝利尤單抗10 mg/kg可明顯改善患者的口干、眼干、疲勞、疼痛以及全身活動性等,且可明顯改善與B細胞活化相關的IgG、IgA、IgM、κ游離輕鏈、λ游離輕鏈等水平。
類風濕性關節(jié)炎患者使用貝利尤單抗后癥狀改善程度明顯高于安慰劑組,可明顯降低血清免疫球蛋白、IgM、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等水平,且患者耐受性較好[22-23]。另有研究發(fā)現,貝利尤單抗在多發(fā)性硬化癥[24]、腫瘤[25]、器官移植[26]等疾病中有不同程度的改善作用。
綜上所述,cSLE與成人SLE相比,cSLE患者臨床癥狀更為復雜,狼瘡腎炎、肺炎以及中樞神經受累等并發(fā)癥更易發(fā)生,且cSLE的病情進展更加快速、預后較差、病死率相對較高。貝利尤單抗治療cSLE安全有效,顯示獨特的臨床療效和應用前景。貝利尤單抗治療cSLE的成功獲批,為后續(xù)類似藥物治療cSLE鋪平了道路,為cSLE患者帶來了希望,有“里程碑”式的臨床意義。