李思琴綜述， 楊 蓉審校

帕金森病(PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，典型癥狀包括運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中運(yùn)動(dòng)癥狀主要以靜止型震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等為特征。而非運(yùn)動(dòng)癥狀主要以嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等為主，并且可能與運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)發(fā)生，也可能在運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作之前[1，2]。流涎作為其常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，給患者生活社交等方面帶來(lái)諸多不便，降低其生活質(zhì)量，但目前臨床上對(duì)神經(jīng)精神癥狀、睡眠障礙等方面關(guān)注較多，針對(duì)流涎研究較少[3]。對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀頻率及其嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)療計(jì)劃的制定、患者結(jié)局預(yù)測(cè)重要意義，而有效評(píng)估患者流涎癥狀是深入研究、實(shí)施干預(yù)的有效前提[4]。為此本文基于流涎相關(guān)定義及流行病學(xué)、介紹評(píng)估PD患者流涎的有關(guān)工具及以期為有效評(píng)估PD患者流涎癥狀提供參考。

1 流涎相關(guān)定義及機(jī)制

流涎一般是由于唾液的過(guò)度分泌或唾液清除受損而導(dǎo)致口腔中唾液過(guò)多積聚從口角溢出的一組綜合征，按性質(zhì)可分為生理性與病理性，按流涎時(shí)間可分為白天流涎與夜間流涎[5]。多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致流涎，包括神經(jīng)肌肉疾病，如重癥肌無(wú)力、肌萎縮側(cè)索硬化以及神經(jīng)變性病，如PD、多系統(tǒng)萎縮綜合征、癡呆等。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，流涎主要是由于延髓或面部肌肉系統(tǒng)無(wú)力或協(xié)調(diào)不良所致，這導(dǎo)致了無(wú)效吞咽、吞咽頻率減少、唇部密封性下降和唾液控制不良，而不是由于唾液的過(guò)度分泌產(chǎn)生[6]。目前對(duì)PD患者流涎的機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究支持與唾液分泌過(guò)多無(wú)關(guān)，可能的機(jī)制主要與唾液流速增加而舌肌功能、咽協(xié)調(diào)功、咽喉肌運(yùn)動(dòng)遲緩導(dǎo)致吞咽過(guò)程異常、或認(rèn)知功能損害致口腔自愿吞咽減少有關(guān)[2～6]。

2 流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)常見神經(jīng)科疾病中流涎的流行率為：PD9.26%～70%，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病20%～40%，腦癱20%～58%[5～8]。由于目前缺乏診斷PD患者流涎的標(biāo)準(zhǔn)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究工具不一，因此針對(duì)其患病率的研究有所不同。法國(guó)Rana等[9]使用UPDRS第二部分流涎評(píng)分對(duì)307例PD患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析顯示123例(40%)患者表現(xiàn)出流涎，來(lái)自法國(guó)COPARK隊(duì)列研究[10]顯示37%(155/419)PD患者有不自主的唾液流出。意大利PRIAMO研究[11]納入55個(gè)中心1072例PD患者數(shù)據(jù)顯示31%患者伴有流涎。日本一項(xiàng)納入1037例PD患者研究結(jié)果顯示流涎總患病率為31.7%，根據(jù)Hoehn&Yahr分期，0～1.5期、2～2.5期、3期、4～5期分別占14.8%、28.1%、45.7%、54.8%[2]。延雪平帕金森病登記處對(duì)瑞典南部314例患者縱向研究結(jié)果顯示平均隨訪4.2 y后55.3%患者出現(xiàn)流涎，而基線調(diào)查時(shí)僅為11.7%，其患病率隨著病程延長(zhǎng)而增加[12]。英國(guó)非運(yùn)動(dòng)國(guó)際縱向研究(NILS)[13]結(jié)果顯示在基線時(shí)流涎的發(fā)生率為37.2%，經(jīng)平均隨訪3.27 y后增加至40.2%，并且其患病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，年齡<50歲、50～65歲，65～80歲，>80歲患者在基線調(diào)查時(shí)流涎患病率分別為24.2%、30.2%、42.7%、45.8%；男性高于女性，其基線數(shù)據(jù)分別為63.5%、36.4%。

我國(guó)學(xué)者歐汝威等[14]使用PD評(píng)分量表(UPDRS)對(duì)518例PD患者調(diào)查顯示52.7%(273/518)患者有流涎；Mao等[15]對(duì)586例患者研究結(jié)果顯示PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀中流涎的患病率為54.6%(320/586)，男性流涎約是女性流涎的兩倍。樓躍等[16]使用NMSS對(duì)不同運(yùn)動(dòng)亞型PD患者116例調(diào)查顯示在震顫性、姿勢(shì)不穩(wěn)/步態(tài)障礙型、混合型3種患者中伴流涎比例的分別占28.9%(22/76)、37.5%(12/32)、75%(6/8)，流涎的發(fā)生率在3組患者中具有顯著差異(P<0.05)。

綜上，各國(guó)對(duì)PD患者流涎多以小樣本為主，研究工具不一，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的流口水定義和被研究調(diào)查患者群體的差異，患病率數(shù)據(jù)范圍從10%到84%不等。除了種族多樣性外，中國(guó)和西方國(guó)家的非運(yùn)動(dòng)癥狀患病率之間的差異還可能與樣本量，疾病持續(xù)時(shí)間和疾病分期、亞型等因素有關(guān)，亟待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究。

3 對(duì)患者生活的影響

流涎不僅影響患者外貌與形象，還伴隨一系列衛(wèi)生問(wèn)題，如口唇干裂、口腔衛(wèi)生差導(dǎo)致口腔內(nèi)隱匿細(xì)菌增多、口腔周圍皮膚剝落、口周皮炎、長(zhǎng)時(shí)間的唾液堆積亦容易導(dǎo)致口腔分泌物的感染，嚴(yán)重者可能引起誤吸、嗆咳及吸入性肺炎。由于不自主的流涎，一般患者亦伴有講話緩慢，語(yǔ)音低微，嚴(yán)重者需要隨時(shí)拿著手帕或衛(wèi)生紙不停擦拭，給患者日常生活與社交活動(dòng)帶來(lái)諸多不便，造成患者社交退縮或孤立，從而加重患者抑郁[15，17，18]。

4 研究現(xiàn)狀

國(guó)外：國(guó)外主要發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)PD患者流涎研究較多，主要以影響因素分析、對(duì)生存質(zhì)量影響及臨床治療為主，研究類型較豐富。目前針對(duì)流涎的治療措施包括抗膽堿能藥物，腎上腺能受體激動(dòng)劑、針對(duì)唾液腺的放射療法，唾液腺肉毒桿菌毒素和手術(shù)等方法[19，20]。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示性別是導(dǎo)致PD患者流涎的重要因素，46.4%的男性和33.1%的女性伴有不同程度的流涎，女性流涎的可能性是男性的一半(OR=0.491，95%CI0.303～0.797)；并且與年齡無(wú)關(guān)(P>0.05)，而在該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究顯示流涎和認(rèn)知障礙之間存在相關(guān)性；在男性中，發(fā)現(xiàn)流涎與癡呆的患病率之間的相關(guān)性與女性相比更具有臨床意義[9，20]。Reynolds等[21]研究顯示多種因素會(huì)影響患者流涎，尤其注意力分散會(huì)影響唾液吞咽和流涎的頻率，Leibner等[18]研究顯示與不流涎的患者相比相比，流涎的患者生活質(zhì)量較差，說(shuō)話、進(jìn)食和社交方面的困難更大。等研究結(jié)果顯示流涎嚴(yán)重程度隨HY分期而加重，流涎的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，且流涎患者相比無(wú)流涎患者吞咽困難發(fā)生率更高(基線調(diào)查時(shí)34.3% vs 16%)，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。因此Rozas等[22]、Martimbianco等[23]多位學(xué)者等建議重視PD患者口腔健康的評(píng)估，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作，共同提高患者生活質(zhì)量。

國(guó)內(nèi)：國(guó)內(nèi)主要關(guān)注流涎的危險(xiǎn)因素及對(duì)PD患者生存質(zhì)量的研究，研究類型多以橫斷面調(diào)查為主，縱向研究較少，且多為單中心小樣本研究，對(duì)PD患者流涎的研究尚處于初步階段。歐汝威等[13]納入518例患者經(jīng)二元logistic回歸模型表明，吞咽困難或構(gòu)音困難的頻率，與流涎有關(guān)(P<0.05)，其余的臨床因素，包括年齡，發(fā)病年齡，HY分期，抑郁和焦慮，與PD患者流涎無(wú)關(guān)。敬佩鳳[24]對(duì)98例PD患者進(jìn)行回顧性研究顯示PD患者流涎的發(fā)生率隨著發(fā)病年齡的增加而增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且男性患者更易發(fā)生流涎，與金英姬等[25]研究結(jié)果相似。李靜等[26]研究顯示PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)量與UPDRS-Ⅲ得分呈正相關(guān)(P<0.05)，并且隨病程進(jìn)展逐漸加重，與 Gan等[27]研究結(jié)果一致，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。

5 評(píng)估方法

目前對(duì)PD患者流涎的評(píng)估主要包括主觀量表或問(wèn)卷評(píng)估及客觀測(cè)量。常見的問(wèn)卷包括主要包括普適性問(wèn)卷如UPDRSⅡ中第六項(xiàng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(NMSS)、PD非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷(PD NMS Quest)，以及針對(duì)流涎單一癥狀的特異性量表如PD 流涎臨床量表(SCS PD)、流涎評(píng)估量表(DRS) 等?？陀^測(cè)量主要是對(duì)口腔內(nèi)唾液流速及數(shù)量等方面的測(cè)量，常在患者口腔內(nèi)放置棉紗條以評(píng)估其唾液的重量或依靠精密專業(yè)儀器?？陀^測(cè)量方法相比主觀測(cè)量精確，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力、不能在臨床上常規(guī)應(yīng)用，而量表或問(wèn)卷因其操作簡(jiǎn)單、可推廣可重復(fù)性強(qiáng)，在臨床中使用廣泛[1，4]。因此下面對(duì)臨床上常見的評(píng)估量表進(jìn)行介紹。

5.1 普適性評(píng)估量表

5.1.1 PD評(píng)分量表(UPDRS) 目前針對(duì)PD患者流涎評(píng)估工具多以國(guó)際上通用的PD評(píng)分量表(UPDRS)條目6關(guān)于唾液評(píng)估為主，0分為正常，1分為輕微流涎即口腔分泌物稍多，可伴有夜間流涎，2分為輕度流涎即中等程度的唾液分泌過(guò)多，3分為中度流涎，明顯唾液增多但不需要隨時(shí)擦拭，4分為重度流涎，唾液分泌過(guò)多，患者紙不離手需要持續(xù)擦拭，得分越高表示癥狀越重[13]。UPDRS是目前用于評(píng)估PD的運(yùn)動(dòng)障礙和殘疾的最常用評(píng)分量表，該條目簡(jiǎn)單易行在臨床上操作簡(jiǎn)單，但未能評(píng)估流涎對(duì)其生活、心理方面的影響[9，13]。2008年運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)對(duì)其進(jìn)行了修改，增加了更詳細(xì)的非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估，適用對(duì)象更明確，曲艷等[28]研究顯示漢化版MDS-UPDRS總Cronbach’sα系數(shù)為0.734，UPDRS為0.706，兩個(gè)量表信效度良好，可用于對(duì)我國(guó)PD患者的研究。

5.1.2 PD自主神經(jīng)癥狀量表SCOPA-AUT 由于PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸受到臨床上關(guān)注，2004年荷蘭學(xué)者Visser[29]團(tuán)隊(duì)研究設(shè)計(jì)了一份問(wèn)卷，即SCOPA-AUT以評(píng)估PD患者的自主神經(jīng)癥狀，并基于140例PD患者和100例對(duì)照中對(duì)問(wèn)卷進(jìn)行了評(píng)估，并在55例PD患者的樣本中建立了重測(cè)信度，以評(píng)估其可靠性和有效性。SCOPA-AUT由25個(gè)條目組成，主要評(píng)估PD評(píng)估以下方面：胃腸道(7)，泌尿(6)，心血管(3)，體溫調(diào)節(jié)(4)，瞳孔運(yùn)動(dòng)(1)和性行為功能障礙(男性2個(gè)，女性2個(gè))。其中條目2在過(guò)去的1 m中，唾液是否從您的口腔中溢出用于評(píng)估PD患者流涎，分為從不、偶爾、有時(shí)、經(jīng)常4個(gè)等級(jí)。該量表組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC為0.87，目前已被譯為多種語(yǔ)言在世界范圍內(nèi)使用，均體現(xiàn)較好的內(nèi)部一致性；如葡萄牙[30]、保加利亞[31]、韓語(yǔ)[32]、日語(yǔ)[33]。SCOPA項(xiàng)目涉及PD中非運(yùn)動(dòng)癥狀的各個(gè)領(lǐng)域，主要評(píng)價(jià)患者過(guò)去1 m的癥狀及其嚴(yán)重程度，但沒(méi)有使用單個(gè)統(tǒng)一和集成的評(píng)估工具來(lái)提供全面的評(píng)估。

5.1.3 PD非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷(PD NMS Quest) 來(lái)自西班牙Martinez-Martin團(tuán)隊(duì)根據(jù)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀管理小組的經(jīng)驗(yàn)、綜合已發(fā)表的文獻(xiàn)、患者群體的回答、護(hù)士專家的經(jīng)驗(yàn)以及英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)對(duì)1000例患者和護(hù)理人員進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果，聯(lián)合多學(xué)科專家組開發(fā)出評(píng)估PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀的特異性工具即PD非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷(PD NMS Quest)。該量表為自評(píng)量表，可以由患者或護(hù)理人員獨(dú)立完成，共30個(gè)條目，回答為“是”，“否”和“不知道”，并在123例PD患者及年齡匹配的健康對(duì)照中得到了應(yīng)用。隨后該團(tuán)隊(duì)使用此量表在英國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、以色列共6個(gè)國(guó)家納入545例PD患者中進(jìn)行驗(yàn)證，其信效度良好；超過(guò)75%的患者和80%的護(hù)理人員認(rèn)為NMS Quest將提高醫(yī)生治療PD的能力，超過(guò)90%的患者和護(hù)理人員認(rèn)為NMS Quest提出的問(wèn)題與日常生活有關(guān)，患者可以自行完成評(píng)估，然后臨床醫(yī)生根據(jù)結(jié)果對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)評(píng)級(jí)實(shí)現(xiàn)量化[34]。李慧娟等[35]研究顯示中文版的NMS Quest是一種有用的篩查工具，可用于評(píng)估中國(guó)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀。但它僅為一項(xiàng)篩查問(wèn)卷，不能與UPDRS等進(jìn)行直接比較，未鑒別日間流涎與夜間流涎的區(qū)別，適用范圍有限。

5.1.4 非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(NMSS) NMSS是由醫(yī)療保健專業(yè)人士完成的量表，分為30個(gè)不同的非運(yùn)動(dòng)癥狀(涵蓋9個(gè)領(lǐng)域)，以記錄其嚴(yán)重程度(輕度，中度和重度)和頻率(每天，每周幾次，每周一次，很少)[36]。一項(xiàng)納入美洲，亞洲和歐洲的10個(gè)國(guó)家的12個(gè)中心研究表明非運(yùn)動(dòng)癥狀量表是可接受，可重復(fù)，有效和精確的評(píng)估工具，其各領(lǐng)域Cronbach’sα系數(shù)為0.44～0.85，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.67到0.91[37]。學(xué)者Wang等[38]將其漢化并在126例患者中進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，中文版NMSS量表Cronbach’sα系數(shù)為0.89，為目前國(guó)內(nèi)評(píng)估PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀包括跌倒、失眠、流涎等的常用工具。

5.1.5 拉德堡德帕金森病患者口腔運(yùn)動(dòng)調(diào)查問(wèn)卷(ROMP) 荷蘭學(xué)者Kalf等[39]綜合現(xiàn)有的通用研制了PD專用調(diào)查表即拉德堡德帕金森病患者口腔運(yùn)動(dòng)調(diào)查問(wèn)卷Radboud Oral Motor Inventory for Parkinson’s Disease(ROMP)，以評(píng)估成年P(guān)D患者的語(yǔ)言，吞咽及流涎。針對(duì)患者流涎的評(píng)估量表共9個(gè)維度，45個(gè)條目，采用李克特5級(jí)計(jì)分法，得分越高，流涎癥狀越重。總ROMP得分的Cronbach’sα系數(shù)為0.95，各量表得分的Cronbach’sα系數(shù)為0.87至0.94，具有良好的內(nèi)部一致性，為了評(píng)估可重復(fù)性，60例PD患者在(24±12) d內(nèi)平均完成了兩次ROMP，其中流涎的可重復(fù)系數(shù)為0.92[39]。綜上，ROMP提供了一種可靠且有效的工具，可以評(píng)估PD患者在語(yǔ)言，吞咽和流涎方面的問(wèn)題，目前尚未檢索到漢化版。

5.2 特異性評(píng)估量表

5.2.1 PD流涎臨床量表(SCS PD) 該量表共7個(gè)條目，患者根據(jù)前1 w出現(xiàn)的癥狀評(píng)估PD患者日間、夜間、說(shuō)話、進(jìn)食、社交等不同時(shí)間不同場(chǎng)景流涎的嚴(yán)重程度與不適程度，采用4級(jí)計(jì)分法，得分越高，癥狀越重，Cronbach’sα系數(shù)為0.78，平均項(xiàng)目間相關(guān)性為0.356[40]。主要用于評(píng)估PD患者流涎時(shí)間、地點(diǎn)、嚴(yán)重程度，強(qiáng)調(diào)患者的思想和感受，因進(jìn)食或說(shuō)話時(shí)的腹瀉和社交障礙而造成的損害等。SCS-PD量表是專門為評(píng)估PD患者的流涎相關(guān)不適而設(shè)計(jì)的，其有效性已通過(guò)PD患者和健康志愿者的唾液量測(cè)量得到初步證明。2018年版中國(guó)帕金森病康復(fù)訓(xùn)練專家共識(shí)[1]推薦使用該量表評(píng)估我國(guó)患者流涎的嚴(yán)重程度。

5.2.2 流涎嚴(yán)重程度和頻率量表(DSFS) 流涎嚴(yán)重程度和頻率量表(DSFS)是Thomas-Stonell和Greenberg所制定，由流涎嚴(yán)重程度和頻率兩部分組成，最初主要用于腦癱患兒的評(píng)估對(duì)流涎的嚴(yán)重程度進(jìn)行如下評(píng)估：1分無(wú)流涎(嘴唇干燥)；2分輕微流涎(嘴唇濕潤(rùn))；3分中度流涎(濕潤(rùn)的嘴唇和下頜部)；4分重度流涎(衣服潮濕)；和5分極重度(唾液流沾至衣服，手和周圍物體)。流口水頻率的評(píng)價(jià)如下：1分(無(wú))；2分(偶爾)；3分(有時(shí))和4分(經(jīng)常)。DSFS因條目簡(jiǎn)單，操作性強(qiáng)，但缺乏評(píng)估其心理社會(huì)影響，也不清楚該量表與唾液分泌的客觀指標(biāo)之間的相關(guān)程度如何，研究者需要根據(jù)研究目的選取適合的工具[41]。

綜上，流涎作為PD非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，對(duì)患者日常生活、社交等帶來(lái)諸多不便，且受多方面因素影響。有效的評(píng)估PD患者流涎嚴(yán)重程度利于進(jìn)一步制定干預(yù)措施。目前國(guó)內(nèi)外評(píng)估流涎方法眾多，但多以主觀評(píng)估量表或者問(wèn)卷為主，評(píng)定流涎程度的客觀明確指標(biāo)較少。未來(lái)研究需進(jìn)行從多維度全面地進(jìn)行流涎評(píng)估，主客觀評(píng)估方法相結(jié)合，以期提高患者生活質(zhì)量和舒適感。

doi：10.1007/s40120-021-00237-4.