蔡小龍， 王修哲綜述， 趙玉武審校

認(rèn)知障礙和2型糖尿病是常見(jiàn)的老年慢性疾病。越來(lái)越多研究表明2型糖尿病與認(rèn)知功能障礙(包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、輕度認(rèn)知功能障礙等)具有相關(guān)性，特別是在老年人群中。部分治療2型糖尿病的藥物在分子層面被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用。許多動(dòng)物模型和臨床研究的試驗(yàn)結(jié)果也提示這些降糖藥物具有改善認(rèn)知功能的作用。因此使用降糖藥物治療認(rèn)知功能障礙可能是一個(gè)新的研究方向。本文綜述了部分降糖藥對(duì)預(yù)防或治療認(rèn)知障礙的藥理基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用。

1 2型糖尿病與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

幾乎所有人在衰老過(guò)程中都會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，這種下降可以是由阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)等疾病引起的，也可以是大腦正常衰老的非病理現(xiàn)象。一些病理性的衰退將導(dǎo)致認(rèn)知障礙或癡呆，目前尚缺乏有效的能達(dá)到治愈此類疾病作用的治療方法。截至2010年，全世界有3560萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將達(dá)到1.154億[1]。如此大量的認(rèn)知障礙患者將加重社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，我們迫切需要了解病理性認(rèn)知功能減退的機(jī)制，并尋找有效的預(yù)防和治療方法。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，有大約有37%的AD患者同時(shí)患有2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)。一項(xiàng)納入了數(shù)項(xiàng)縱向研究的系統(tǒng)分析表明，糖尿病使認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)增加1.2至1.5倍，使患上癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍[2]。T2DM是一種以高血糖(Hyperglycemia)和胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)為特征的代謝性疾病。血糖水平升高不僅會(huì)增加糖尿病患者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)(40%)，對(duì)非糖尿病患者也會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)(18%)[3]。研究表明，糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變、腦組織萎縮、海馬體積減小、神經(jīng)組織電生理改變、海馬神經(jīng)發(fā)生減少、神經(jīng)前體細(xì)胞分化和增殖等結(jié)果導(dǎo)致的[4]。T2DM和AD均存在胰島素抵抗。胰島素受體在大腦中分布廣泛，在與記憶形成相關(guān)的海馬體中更為豐富。由于T2DM與AD有很強(qiáng)的聯(lián)系，以下我們將對(duì)降糖藥在預(yù)防和治療認(rèn)知障礙中的作用進(jìn)行討論。

2 降糖藥物對(duì)認(rèn)知功能的作用

2.1 胰島素 胰島素是用于控制T2DM患者高血糖的常見(jiàn)藥物，它是一種自體分泌的蛋白質(zhì)類激素，目前用于控制血糖的胰島素主要是外源性胰島素。T2DM患者常表現(xiàn)為高血糖和胰島素抵抗。關(guān)于胰島素抵抗和AD的關(guān)系，目前主要流行著四種主要的猜想[5]。(1)胰島素抵抗和高胰島素血癥刺激MAPK信號(hào)通路的激活，增加BACE1的表達(dá)，最終導(dǎo)致Aβ的異常積累和神經(jīng)炎斑塊形成。(2)胰島素抵抗抑制了PI3K/AKT通路的激活，從而導(dǎo)致GSK3蛋白去磷酸化和活化。GSK3蛋白是參與tau蛋白磷酸化的激酶之一，GSK3失活增加可導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化和神經(jīng)病變。(3)胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素降解酶(IDE)的解離，從而減少Aβ的清除，進(jìn)而促使Aβ聚集。(4)胰島素抵抗導(dǎo)致蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A，PP2A)抑制，導(dǎo)致tau過(guò)磷酸化和NFT積累。

利用胰島素干預(yù)認(rèn)知障礙的臨床研究已有報(bào)道。前不久，一項(xiàng)隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，該試驗(yàn)收集了36例被診斷為輕度認(rèn)知障礙或輕度至中度AD的成年人的治療數(shù)據(jù)[6]。參與者平均分為三組，使用鼻腔給藥裝置分別接受安慰劑、40 IU長(zhǎng)效胰島素、40 IU短效胰島素持續(xù)4 m。與安慰劑組相比，短效胰島素組表現(xiàn)出更好的的記憶能力(P<0.03)，而長(zhǎng)效胰島素組在日常功能評(píng)估方面沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。在這個(gè)試驗(yàn)之前，已經(jīng)有不少類似的隊(duì)列研究[7，8]。2018年，Avgerinos團(tuán)隊(duì)對(duì)這些試驗(yàn)的做了系統(tǒng)回顧，結(jié)論是鼻內(nèi)胰島素治療可以顯著改善人類的記憶表現(xiàn)[9]。然而，維克森林醫(yī)學(xué)院、南加州大學(xué)和加州大學(xué)的研究人員完成了全球第一個(gè)使用鼻內(nèi)胰島素治療輕度認(rèn)知障礙和AD的多中心臨床試驗(yàn)，他們沒(méi)有觀察到這種療法改善了患者的認(rèn)知功能[10]?？傊?，現(xiàn)在有不少理論和臨床研究提示鼻內(nèi)胰島素可能有助于改善患者的記憶功能，為我們提供了一種治療癡呆的潛在方法。但是胰島素治療認(rèn)知障礙的研究仍然有很多不確定性，未來(lái)需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究加以證實(shí)。

2.2 二甲雙胍 二甲雙胍(Metformin)是一種雙胍類衍生物，是治療T2DM的一線藥物。其降血糖作用主要通過(guò)抑制肝臟葡萄糖的輸出、增加外周組織的胰島素敏感性以及增加肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用來(lái)實(shí)現(xiàn)。有學(xué)者提出，二甲雙胍有治療認(rèn)知障礙和癡呆的潛力。布宜諾斯艾利斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，接受二甲雙胍、吡格列酮等糖尿病藥物治療的T2DM患者，其認(rèn)知障礙的發(fā)生率比沒(méi)有接受藥物治療的患者要低[11]。另外，有研究者用血糖正常的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和代謝組學(xué)分析，實(shí)驗(yàn)證明長(zhǎng)期二甲雙胍治療改善了小鼠的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能[12]。然而，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)維生素B缺乏時(shí)，二甲雙胍的使用不一定有利于改善患者的認(rèn)知功能[13]。二甲雙胍可通過(guò)抑制維生素B12的吸收降低血清維生素B12水平，而二甲雙胍對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用取決于維生素B12是否充足[14]。因此，對(duì)于服用二甲雙胍的患者，應(yīng)該定期補(bǔ)充維生素B12，以免血清維生素B12水平降低。二甲雙胍改善認(rèn)知的作用并非十分顯著。研究人員給小鼠喂食高脂肪(high-fat，HF)、標(biāo)準(zhǔn)餐(standard chow，SC)、HF +二甲雙胍和SC +二甲雙胍。最后，喂食HF的小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗和較差的認(rèn)知功能。二甲雙胍降低了與HF喂養(yǎng)相關(guān)的胰島素抵抗和體重增加，但對(duì)認(rèn)知功能沒(méi)有影響[15]。這意味著，二甲雙胍?guī)?lái)的好處不能抵銷暴飲暴食帶來(lái)的危害。

2.3 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮(Thiazolidines，TZDs)是治療T2DM的有效胰島素增敏劑，能有效降低胰島素、葡萄糖和脂肪酸的血液濃度。噻唑烷二酮類化合物主要通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)發(fā)揮作用，同時(shí)還具有抗炎、胰島素增敏等作用，可降低和延緩神經(jīng)退行性變的風(fēng)險(xiǎn)[16]。目前臨床上應(yīng)用較多的TZDs藥物是羅格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。TZDs的神經(jīng)保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有過(guò)不少報(bào)道。羅格列酮和吡格列酮可通過(guò)抑制AD小鼠模型中的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)來(lái)阻止AD的進(jìn)展[17]。在臨床研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TZDs可以預(yù)防T2DM合并MCI的老年患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步下降。在一項(xiàng)為期6 m的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，患有輕度AD或遺忘性輕度認(rèn)知障礙的受試者在接受每天4 mg羅格列酮治療后，表現(xiàn)出比安慰劑組更好的延遲回憶能力和選擇性注意能力[18]。同樣，另一項(xiàng)為期6 m，針對(duì)AD和糖尿病輕度認(rèn)知障礙患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，每天口服15～30 mg吡格列酮能改善患者的認(rèn)知功能[19]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮的T2DM患者具有較低的癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]。然而，有較大規(guī)模的臨床對(duì)照研究結(jié)果顯示，羅格列酮對(duì)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知表現(xiàn)并沒(méi)有任何有利影響[21]。最近一項(xiàng)關(guān)于羅格列酮2 mg或8 mg單一治療對(duì)輕中度AD患者認(rèn)知功能的影響的III期試驗(yàn)中，羅格列酮沒(méi)有展示出能改善受試者認(rèn)知功能的效果[22]。盡管有許多研究提出TZDs可能對(duì)改善AD患者認(rèn)知功能有幫助，但截至目前尚未有大型的臨床研究能證明TZDs能直接用于治療認(rèn)知功能障礙。

2.4 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide 1，GLP-1)是一種腸促胰素，由小腸L細(xì)胞在進(jìn)食后分泌。GLP-1可作用于胰島B細(xì)胞，促進(jìn)胰島基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的合成和分泌增加，也可抑制抑制胰島B細(xì)胞死亡，增加胰腺GLP-1受體(GLP-1R)的增生。而GLP-1R的激活增加了細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性。在機(jī)體中，GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)即可被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidaes Ⅳ，DPP-4)降解而失去活性。因此長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA)被開(kāi)發(fā)出來(lái)并被批準(zhǔn)用于T2DM治療，包括利拉魯肽(Liraglutide)、利塞那肽(Lixisenatide)和埃塞那肽(Exenatide)等。這些藥物的優(yōu)點(diǎn)是在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療T2DM。GLP-1R分布于全身，幾乎無(wú)處不在，并且也廣泛分布于大腦、海馬錐體神經(jīng)元以及小腦浦肯野細(xì)胞。GLP-1及其類似物可跨越血腦屏障，作用于腦內(nèi)GLP-1R，進(jìn)而促進(jìn)腦內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)[23]。GLP-1R被激活后可使蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶被激活，進(jìn)而激活PI3K/AKT通路[23]。PI3K/AKT通路的激活可減緩中樞神經(jīng)元tau蛋白過(guò)度磷酸化的速度[24]。另外，有研究證明利塞那肽和利拉魯肽可以激活大腦中的cAMP通路，并誘導(dǎo)中樞神經(jīng)元生長(zhǎng)[25]。因此GLP-1及其類似物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)作用受到廣大科研工作者的關(guān)注。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，研究者發(fā)現(xiàn)腹腔注射利拉魯肽2 m改善了14月齡的AD雙轉(zhuǎn)基因小鼠 (APP/PS1小鼠)的空間記憶能力，同時(shí)減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和神經(jīng)炎斑塊沉積[26]。在另一項(xiàng)對(duì)AD小鼠模型的研究中，研究者利用水迷宮證明了利拉魯肽能改善AD小鼠物體識(shí)別和方位記憶的能力。這可能與皮質(zhì)Aβ斑塊的減少和神經(jīng)炎癥的抑制有關(guān)[27]。GLP-1及其類似物在小鼠模型中被證明具有保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激、減少凋亡、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和斑塊形成、維持突觸可塑性等作用[28]。這種神經(jīng)保護(hù)作用在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如帕金森病[29]、亨廷頓病[30]等)的動(dòng)物研究中也被證實(shí)了。在一項(xiàng)為期26 w的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，利拉魯肽治療改善了AD患者的大腦葡萄糖代謝并減緩了認(rèn)知能力的下降[31]。但是，研究者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組和安慰劑組在Aβ沉積或認(rèn)知功能評(píng)估方面存在差異。在另一項(xiàng)為期12 w的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，安慰劑組和利拉魯肽組之間的認(rèn)知功能同樣沒(méi)有顯著差異[32]。一項(xiàng)嵌套式病例對(duì)照研究表明，GLP-1類似物降低了T2DM患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)[33]。另外有研究報(bào)道，經(jīng)過(guò)3 m的GLP-1受體激動(dòng)劑治療，T2DM合并肥胖的患者右側(cè)海馬活動(dòng)增強(qiáng)，并明顯改善了認(rèn)知功能[34]。GLP-1RA相關(guān)糖尿病藥物對(duì)認(rèn)知障礙的治療前景巨大，但尚需更多的基礎(chǔ)和臨床研究加以證實(shí)。

2.5 二肽基肽酶Ⅳ抑制劑 另外一種加強(qiáng)GLP-1R信號(hào)的方法是使用DDP-4抑制劑(DDP-4 inhibitors)。大多數(shù)DPP-4抑制劑并不能通過(guò)血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中直接發(fā)揮作用。DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4活性減緩體內(nèi)GLP-1降解，間接使內(nèi)源性GLP-1濃度間接增加2-3倍。升高的GLP-1通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮多種功能。所以DPP-4抑制劑與GLP-1RA有著相似的作用，同樣廣泛應(yīng)用于治療T2DM。動(dòng)物試驗(yàn)也提示DPP-4抑制劑與GLP-1RA有著相似的神經(jīng)保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)證明了利格列汀(Linagliptin)在合并和不合并糖尿病的小鼠卒中模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用[35]。除此之外，西格列汀(Sitagliptin)和阿格列汀(Alogliptin)也可顯著減輕嚙齒動(dòng)物腦缺血后的組織損傷[36，37]。西格列汀和維達(dá)格列汀(Vildagliptin)已被證明可以預(yù)防大腦中的線粒體功能障礙，特別是海馬中的線粒體功能障礙，并改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠的學(xué)習(xí)行為[38]。在阿爾茨海默病小鼠模型中，西格列汀治療提高了大腦中GLP-1的水平，減少了腦部亞硝化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，延緩了小鼠記憶障礙的發(fā)生，并且與Aβ沉積的顯著減少有關(guān)[39]。DPP-4用于預(yù)防和干預(yù)認(rèn)知障礙的前景也很好，有待進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

3 小 結(jié)

胰島素抵抗和高血糖是T2DM的特點(diǎn)，也可能在癡呆癥和AD中起重要作用。目前對(duì)于T2DM導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的分子機(jī)制尚未明確，已經(jīng)有不少學(xué)者嘗試使用降糖藥物預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙。這些藥物可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并可直接或間接影響線粒體和細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而增加大腦中神經(jīng)發(fā)生和組織修復(fù)的潛力。增加對(duì)降糖病藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和作用機(jī)制的了解將有助于改進(jìn)T2DM的腦部并發(fā)癥和其他原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。盡管有許多證據(jù)表明降糖病藥對(duì)改善AD患者認(rèn)知功能有好處，但目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)和臨床研究能證明降糖藥能直接用于AD的治療及預(yù)防。我們還需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索T2DM和AD之間潛在的共同機(jī)制，以及這些降糖藥在中樞系統(tǒng)中的分子靶點(diǎn)和作用機(jī)制。