張 春 蘇 華

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，簡稱新冠肺炎，最先在武漢被發(fā)現(xiàn)，目前在全世界范圍廣泛傳播。嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒)是導(dǎo)致新冠肺炎的病原體，其主要通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)介導(dǎo)而侵入靶細(xì)胞。除肺泡2型上皮細(xì)胞外，腸道、腎臟的上皮細(xì)胞亦高表達ACE2，故除了呼吸道癥狀外，腹痛腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀在新冠肺炎患者中也很常見。值得關(guān)注的是，新冠肺炎相關(guān)腎臟損害的發(fā)生并不少見，主要臨床表現(xiàn)為急性腎損傷(AKI)、蛋白尿和血尿。

作為武漢本土的醫(yī)務(wù)工作者，我們數(shù)次參與新冠肺炎的臨床-病理-病原學(xué)多學(xué)科交流與討論，這帶給我們頗多的新認(rèn)知與思考。在目前全球疫情尚未控制的形勢下，階段性總結(jié)新冠肺炎的腎臟病理工作很有必要。本文將從以下三個方面進行闡述：(1)新冠肺炎腎臟損害的病理組織學(xué)特點；(2)從病理學(xué)角度分析新冠肺炎患者腎臟損害的原因；(3)常態(tài)化疫情防控下腎臟病理工作的開展與應(yīng)用價值。

新冠肺炎腎臟損害的病理組織學(xué)特點

我們發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎尸檢腎臟病理學(xué)的突出表現(xiàn)為不同程度的急性腎小管損傷(ATI)、腎小管上皮細(xì)胞空泡變性(等滲性空泡變性亦不少見)，部分可見色素管型與鈣鹽沉積。此外在合并繼發(fā)性細(xì)菌感染的案例中，病理形態(tài)學(xué)亦可見小管間質(zhì)感染性病變，包括白細(xì)胞管型、小管炎、血管炎與細(xì)菌灶。小管間質(zhì)病變除彌漫性管周毛細(xì)血管內(nèi)紅細(xì)胞淤積外，并未見間質(zhì)出血與典型的炎癥或水腫性病變。腎小球的病理改變以缺血皺縮性病變伴包囊腔內(nèi)血漿成分蓄積為主，偶見節(jié)段纖維素性血栓/壞死。在無基礎(chǔ)腎小球疾病的尸檢標(biāo)本中未見具有診斷意義的節(jié)段腎小球硬化與塌陷性病變。免疫熒光檢測未見明確的病毒感染相關(guān)的免疫球蛋白與補體成分沉積。透射電子顯微鏡下，我們觀察到在腎小管上皮細(xì)胞與足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見直徑在65～136 nm的雙膜、中心透亮的冠狀病毒樣顆粒，其表面伸出規(guī)律間斷分布的20～25 nm的刺突樣結(jié)構(gòu)。目前關(guān)于此超微結(jié)構(gòu)尚存在爭議，免疫電鏡檢測將有助于明確上述冠狀樣顆粒的確切屬性。

需要指出的是，尸檢組織均來自于重癥新冠肺炎患者，其標(biāo)本來源具有群體特異性，如患者多存在多器官功能衰竭，嚴(yán)重低氧血癥與凝血系統(tǒng)異常等。在保證生物安全的前提下，我們優(yōu)化了腎組織的取樣與固定條件，最大程度地避免了技術(shù)因素所致的形態(tài)學(xué)改變(如自溶、淤血等)；并進一步與同期非新冠肺炎尸檢標(biāo)本對比，認(rèn)為此類患者的ATI與紅細(xì)胞淤積具有明顯的特異性。

目前，國外已開展了多個小樣本的新冠肺炎患者的自體腎與移植腎活檢。來自紐約的研究結(jié)果顯示，88%(15/17)的患者病理表現(xiàn)為 ATI。自體腎中36%(5/14)表現(xiàn)為塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化，14%(2/14)診斷為膜性腎病。另外有微小病變、狼瘡性腎炎與抗腎小球基膜(GBM)腎病各1例，余下4例僅見ATI。3例移植腎分別表現(xiàn)為T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、皮質(zhì)梗死與ATI。盡管目前國外的腎活檢標(biāo)本大部分未明確檢測出冠狀病毒，但已有部分病理形態(tài)與分子生物學(xué)證據(jù)提示SARS-CoV-2的嗜腎臟性，尤其是腎小管與足細(xì)胞。此結(jié)論的差異可能與患者種族、基因易感性、病情與病程的異質(zhì)性及病毒變異所致的嗜靶細(xì)胞的多變性等諸多因素相關(guān)。

從病理學(xué)角度分析新冠肺炎患者腎臟損害的原因

通過臨床-病理的綜合分析，我們認(rèn)為系統(tǒng)性因素是新冠肺炎相關(guān)AKI的主要原因，這其中包括缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、免疫失衡與藥源性因素。另一方面，結(jié)合本單位與國外數(shù)家權(quán)威中心的報道，新冠病毒可通過細(xì)胞表面病毒受體侵入腎臟固有細(xì)胞，以腎小管上皮細(xì)胞為主，亦可累及足細(xì)胞。前者與AKI存在關(guān)聯(lián)，而后者則可能與蛋白尿及攜帶APOL1風(fēng)險基因患者塌陷型局灶節(jié)段腎小球硬化的發(fā)生存在相關(guān)性。在腎臟組織，新冠病毒的直接致病性尚有待進一步論證，亦不排除其以共生狀態(tài)在腎臟組織中存在，以及以潛伏狀態(tài)參與再感染的發(fā)生。

疫情常態(tài)化防控下腎活檢工作的開展與應(yīng)用價值

病理學(xué)檢測在新冠肺炎相關(guān)腎臟損害的診斷與機制研究中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并為其臨床防治提供了重要依據(jù)。正如我們在尸檢報告所示，雖然整體樣本中臨床AKI的發(fā)生率為34.6%，腎臟替代治療的比例為19.2%，但幾乎所有樣本在優(yōu)化取樣流程的條件下存在不同程度的ATI病理學(xué)表現(xiàn)，這提示我們要重視新冠肺炎腎臟損害的早期診斷和干預(yù)。在目前疫情防控常態(tài)化的形勢下，嚴(yán)格按照疫情防控的法律法規(guī)積極開展腎活檢，將為患者的診斷與治療提供充足依據(jù)；更重要的是，對于曾經(jīng)出現(xiàn)過新冠肺炎相關(guān)腎臟損害的患者，腎活檢是提高疾病的認(rèn)知深度和防范AKI向慢性腎臟病進展的重要舉措。

綜上所述，病理形態(tài)學(xué)檢測多次為新型傳染病病原體的發(fā)現(xiàn)與鑒定(如2003年在中國爆發(fā)的SARS與同年在美國爆發(fā)的猴水痘)提供了重要證據(jù)。在此次疫情期間，腎臟病理也為人類認(rèn)識新冠肺炎及其防控做出了積極貢獻。然而，單純的形態(tài)學(xué)證據(jù)存在自身難以克服的缺陷，隨著分子標(biāo)記技術(shù)的開展與創(chuàng)新，建立完善的分子病理診斷體系將是我們?nèi)嬲J(rèn)知疾病的重要方向之一。