林裕慶,王文革

中國(guó)人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心，北京100142

嬰兒濕疹是一種常見(jiàn)的反復(fù)發(fā)作的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，是兒童過(guò)敏性疾病的最早期表現(xiàn)[1]。研究[1, 2]表明，約60%的濕疹發(fā)生于嬰兒期，而且嬰兒期患濕疹可能會(huì)增加兒童后期過(guò)敏性鼻炎、哮喘等過(guò)敏性疾病的危險(xiǎn)性。約50%的嬰兒期濕疹患兒6歲以內(nèi)病情進(jìn)展為哮喘，約75%患兒病情可進(jìn)展為過(guò)敏性鼻炎[3～5]。嬰兒濕疹的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前尚不完全清楚，與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)。Th1/Th2 免疫功能失衡是引起濕疹發(fā)生的非常重要原因之一，由Th2型細(xì)胞活化后釋放的白細(xì)胞介素13(IL-13)、IL-4、IL-9、IL-10等細(xì)胞因子增多，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起濕疹等過(guò)敏性疾病[6]。IL-13作為T(mén)h2型細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子之一，在 Th2 型細(xì)胞免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)及維持中起重要作用。IL-13在濕疹等過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。IL-13的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)特征、生物學(xué)活性與濕疹有著密切的關(guān)系。IL-13通過(guò)其復(fù)雜的受體復(fù)合物系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)免疫球蛋白E(IgE)沉積的調(diào)節(jié)、纖維化、調(diào)節(jié)皮膚屏障功能，從而參與濕疹發(fā)生過(guò)程[7, 8]。本文就IL-13的生物學(xué)特征及其在嬰兒濕疹發(fā)病機(jī)制中作用的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL-13生物學(xué)特征

人IL-13 的編碼基因位于5號(hào)染色體5q31-33，長(zhǎng)度約4.6 kp，共編碼146個(gè)氨基酸[9]，是參與IgE合成調(diào)控的細(xì)胞因子[7]。最新研究[10]發(fā)現(xiàn)，IL-13基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與濕疹、過(guò)敏性鼻炎等過(guò)敏性疾病有關(guān)。IL-13編碼基因與IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF等基因的編碼基因位點(diǎn)在同一個(gè)染色體內(nèi)，基因結(jié)構(gòu)相似，在它們的三級(jí)結(jié)構(gòu)中均有由4個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)組成的核心[11]。IL-13編碼基因位于IL-4編碼基因的上游,且由相鄰基因編碼，二者編碼基因大約相距25 000 bp，在主要功能區(qū)呈現(xiàn)高度同源性，均可通過(guò)抑制單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子、上調(diào)單核細(xì)胞分泌以及激活B細(xì)胞產(chǎn)生IgE等，參與變態(tài)反應(yīng)[12]。IL-4和IL-13具有共同的受體，IL-4受體是IL-13受體結(jié)合的重要調(diào)節(jié)因子，IL-13結(jié)合IL-13受體時(shí)在IL-4受體的作用下可以發(fā)揮更高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。IL-13、IL-4有共同的信號(hào)傳導(dǎo)通路，兩者與受體結(jié)合后活化Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK )及轉(zhuǎn)錄活化蛋白(STAT)信號(hào)通路，可通過(guò)后者進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)[14,15]。有學(xué)者[16]研究后發(fā)現(xiàn)，IL-13啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性變異與其基因轉(zhuǎn)錄后活性提高有關(guān)，導(dǎo)致IL-13細(xì)胞因子合成增強(qiáng)變應(yīng)性及炎癥性疾病的發(fā)展，進(jìn)一步分析-1055 C/T基因IL-13多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)T等位基因的發(fā)生與IL-13表達(dá)增高、高IgE血清水平有關(guān)。IL-13是由活化后的Th2細(xì)胞分泌的重要炎性細(xì)胞因子之一，也可由活化的單核細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌產(chǎn)生。IL-13 通過(guò)結(jié)合由IL-13受體、IL-4受體組成的受體復(fù)合物激活多種信號(hào)分子通路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[17,18]，促使IgE的生成、調(diào)節(jié)皮膚屏障功能參與濕疹等過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2 IL-13在嬰兒濕疹的中的作用機(jī)制

2.1 IL-13介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 嬰兒濕疹是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制類(lèi)似成人濕疹[19]。Th0細(xì)胞在多種細(xì)胞因子的作用下活化分化為T(mén)h1、Th2細(xì)胞，而Thl細(xì)胞活化后分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞活化后分泌IL-13、IL-4等細(xì)胞因子，通過(guò)活化B淋巴細(xì)胞，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。胚胎在母體子宮內(nèi)免疫發(fā)育過(guò)程中,胎兒T細(xì)胞功能呈現(xiàn)為T(mén)h2型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，避免母—嬰排斥反應(yīng)[10, 11]。胎兒出生后的細(xì)胞因子構(gòu)成以IL-13、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10等Th2細(xì)胞因子為主，其可能機(jī)制是母體分泌的黃體酮、前列腺素E抑制IFN-γ等Th細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致出現(xiàn)Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)狀態(tài)[20]。最新研究認(rèn)為現(xiàn)代衛(wèi)生技術(shù)以及生活方式的改善創(chuàng)造了一個(gè)相對(duì)清潔的環(huán)境，減少了我們暴露于細(xì)菌、病毒和真菌等病原體的機(jī)會(huì)，加上大量抗生素普遍應(yīng)用，使機(jī)體 Th1型細(xì)胞功能發(fā)育障礙，Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能失調(diào)[21]。Th2細(xì)胞水平的升高和Th1細(xì)胞水平的進(jìn)一步下調(diào)已經(jīng)被證明增加了患有濕疹等過(guò)敏性疾病的機(jī)會(huì)，Th2反應(yīng)可能引發(fā)特應(yīng)性炎癥，而Th1反應(yīng)可能對(duì)濕疹具有保護(hù)性[9]。在嬰兒期接觸過(guò)敏原后極易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，在變應(yīng)原刺激后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答向Th2型細(xì)胞偏移，上調(diào)了Th2 型細(xì)胞，導(dǎo)致Th1/Th2 型細(xì)胞失衡，產(chǎn)生以IL-13為主的細(xì)胞因子，參與嬰兒濕疹的發(fā)生、發(fā)展。

IL-13主要是由Th2細(xì)胞分泌的一種多效性細(xì)胞因子，與相應(yīng)受體結(jié)合后，促進(jìn)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量增加，誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生，同時(shí)IgE又能與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的Fc段受體緊密結(jié)合，使機(jī)體再次遇到同類(lèi)抗原得刺激時(shí)，肥大細(xì)胞脫顆粒并且釋放多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致濕疹、過(guò)敏性鼻炎、哮喘等多種變應(yīng)性疾病的發(fā)生。同時(shí)IL-13可通過(guò)上調(diào)B細(xì)胞膜CD23及單個(gè)核細(xì)胞表面MHCⅡ的表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)B細(xì)胞合成、產(chǎn)生IgE，IgE與肥大細(xì)胞表面的 Fcε受體有效結(jié)合，參與過(guò)敏反應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展[22,23]。研究[24]證實(shí)，濕疹患者血清IL-13含量明顯高于非濕疹患者血清IL-13，且與濕疹嚴(yán)重程度與IL-13血清水平的增加有關(guān)。IL-13細(xì)胞因子異常分泌與嬰兒濕疹的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān)。

IL-13 可激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT6) 信號(hào)通路，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，后者與嗜酸性粒細(xì)胞表面的CC趨化因子受體結(jié)合后激活下游的絲裂原的蛋白激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶使嗜酸性粒細(xì)胞活化，延長(zhǎng)其壽命、抑制其凋亡，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞促進(jìn)因子，募集骨髓、血液中的嗜酸性粒細(xì)胞到達(dá)組織中的炎癥部位，增加其在組織中的游走及浸潤(rùn)，促進(jìn)IgE的合成及分泌，進(jìn)一步加重濕疹的炎癥反應(yīng)[25]。

2.2 IL-13介導(dǎo)皮膚屏障受損 IL-13通過(guò)激活編碼在染色體12q13-24上的STAT 6后可引起過(guò)敏性炎癥反應(yīng)及皮膚表皮屏障功能受損[18]。STAT 6的多種靶基因包括位于表皮分化復(fù)合體中的基因，它是指含有一組對(duì)功能性皮膚屏障發(fā)育至關(guān)重要的基因組區(qū)[18]。STAT 6的同源二聚體被激活后，就會(huì)迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。IL-13介導(dǎo)STAT 6活化后可通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及引起表皮屏障受損導(dǎo)致濕疹的發(fā)生[18, 25]。

IL-13表達(dá)升高可下調(diào)人角質(zhì)形成細(xì)胞的絲聚合蛋白(FLG)、淋巴上皮Kazal相關(guān)抑制劑(LEKTI)的表達(dá)，顯著上調(diào)FLG代謝相關(guān)絲氨酸蛋白酶的表達(dá)，較低的絲聚合蛋白表達(dá)，可引起皮膚屏障功能受損[24]，使表皮增厚和皮膚纖維化明顯促使及加重濕疹發(fā)生。IL-13存在下培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中鈣結(jié)合蛋白A11(S 100)的表達(dá)[26]，在體外可促進(jìn)人角質(zhì)形成細(xì)胞絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶7的表達(dá)和功能，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的去角質(zhì)分化，調(diào)節(jié)皮膚屏障的功能[27]。IL-13介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致皮膚屏障受損，而皮膚屏障功能受損后，可引起各種過(guò)敏性物質(zhì)易進(jìn)入體內(nèi)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)加重皮膚屏障進(jìn)一步削弱，形成惡性循環(huán)，誘發(fā)及加重濕疹的發(fā)生。

2.3 臍帶血中IL-13高表達(dá)與嬰兒免疫不耐受有關(guān) 在臍帶血中Th2水平升高、Th1水平降低均可增加?jì)雰簼裾畎l(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且嬰兒臍帶血IL-13水平增高，嬰兒患濕疹等過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。林榮軍[28]等用ELISA法測(cè)定72例青島地區(qū)足月順產(chǎn)健康的新生兒(其中男38例，女34例)臍帶血IL-13，發(fā)現(xiàn)父母有過(guò)敏性疾病及發(fā)生濕疹的新生兒臍帶血IL-13含量高于對(duì)照組，臍帶血IL-13含量與嬰兒濕疹的發(fā)生成正相關(guān)。臍帶血中IL-13表達(dá)反應(yīng)的是在嬰兒出生前，環(huán)境、遺傳對(duì)胎兒的炎性及抗炎因子的影響[29]。臍帶血高IL-13的表達(dá)提示嬰兒在出生前就很有可能已經(jīng)被母親體內(nèi)的抗原致敏化，出生后再次接觸同類(lèi)抗原后，由于體內(nèi)免疫的不耐受，嬰兒更容易發(fā)生濕疹等過(guò)敏性疾病。新生兒如果有家族過(guò)敏病史，IL-13等Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生明顯增高，這類(lèi)型的患兒更容易發(fā)生濕疹等過(guò)敏反應(yīng)[29]。

綜上所述，IL-13是嬰兒濕疹發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的重要Th2細(xì)胞因子，可通過(guò)誘導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的活化，促進(jìn)IgE合成，通過(guò)STAT 6信號(hào)傳導(dǎo)通路激活相關(guān)物質(zhì)生物學(xué)活性參與了以 Th2 細(xì)胞為主的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)過(guò)程，參與嬰兒濕疹的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)臍帶血中IL-13高表達(dá)預(yù)示著嬰兒濕疹的發(fā)生率高。