郭悅承 陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

膽汁淤積性肝病(CLD)是一類由免疫、遺傳、環(huán)境等因素導(dǎo)致的膽汁形成、分泌和排泄障礙的肝膽疾病。其病因復(fù)雜，可能與膽汁酸淤積、膽管進(jìn)行性破壞、肝細(xì)胞損害等因素有關(guān)。目前最典型和常見的CLD包括原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)。PBC與遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致的免疫機(jī)制紊亂有關(guān)，而PSC以進(jìn)行性膽管炎癥和膽管狹窄為主要特征，常伴有炎癥性腸病(IBD)[1]。目前認(rèn)為PBC的發(fā)生與人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因、自身抗體(AMA)、細(xì)菌感染、甲基化異常等因素有關(guān)[2]。而腸道因素(如菌群紊亂、黏膜慢性炎癥)和肝臟因素(如膽汁酸)共同影響了PSC的發(fā)生、發(fā)展[1]。

CLD的治療是亟需解決的一大難題。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)對于PBC具有一定療效，可改善患者預(yù)后并提高存活率，但仍有部分PBC患者對UDCA治療無應(yīng)答。而對于PSC，目前尚無有效療法。因此，尋找治療CLD的新靶點(diǎn)顯得至關(guān)重要。本文就CLD的治療方法新進(jìn)展作一綜述。

一、傳統(tǒng)藥物的局限性

傳統(tǒng)療法如UDCA、內(nèi)鏡治療、激素、免疫抑制劑等對CLD的治療均存在一定的局限性。盡管UDCA是目前治療CLD的一線藥物，但20%～40%的患者對UDCA不應(yīng)答或應(yīng)答不佳。且高劑量UDCA會加重患者病情，增加肝硬化、食管靜脈曲張、膽管癌的風(fēng)險[3]。堿性磷酸酶(ALP)是CLD活動的重要指標(biāo)，UDCA可顯著降低患者ALP水平，但在停藥后易出現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)惡化以及瘙癢增加[4]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)雖然安全，但對PSC伴有明顯膽管狹窄者的療效較差，這可能是由于膽管狹窄與膽管癌發(fā)生風(fēng)險增高所致[5]。此外，激素可引起纖維化、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，多數(shù)免疫抑制劑有肝損傷的風(fēng)險[6]。因此，尋求安全且有效的新型療法迫在眉睫。

二、新型療法的進(jìn)展

1. 全反式維甲酸(ATRA)：作為視黃酸受體(RXR)激動劑，ATRA可有效減輕肝內(nèi)炎癥、纖維化、膽管增生和膽汁酸含量[7]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，升高膽管結(jié)扎大鼠肝臟視黃酸水平可促進(jìn)Nrf2向核轉(zhuǎn)移，上調(diào)下游蛋白Ho1和Nqo1表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激，改善肝功能[8]。一項(xiàng)臨床研究[9]顯示，ATRA和UDCA聯(lián)合治療PSC可改善丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和補(bǔ)體水平，但對ALP的影響并不顯著；ATRA主要不良反應(yīng)為頭痛，采用逐步加量的方法可降低頭痛發(fā)生率并提高患者耐受性。

2. 法尼醇X受體(FXR)激動劑：FXR不僅是介導(dǎo)膽汁酸代謝與腸道菌群交互的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而且參與脂代謝和糖代謝過程。激活FXR可抑制膽汁酸的合成，升高膽汁酸清除率，減少肝腸膽汁酸重吸收[10]。FXR的激活還可促進(jìn)腸道生長因子FGF-15的表達(dá)，使其進(jìn)入肝臟并激活JNK信號通路，抑制膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)表達(dá)，減少膽汁酸的合成[11]。有研究[12]指出，F(xiàn)XR影響脂代謝和糖代謝的途徑與肝細(xì)胞MyD88缺失、肝胰島素抵抗以及炎癥有關(guān)。此外，激活FXR可阻斷核因子κB(NF-κB)介導(dǎo)的炎癥基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用[13]。

已有多項(xiàng)臨床研究探討了FXR在膽汁酸代謝相關(guān)疾病中的作用。FXR激動劑奧貝膽酸可顯著降低PBC患者ALP、CRP、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、IgA、IgG和總膽紅素水平，減少高密度脂蛋白和三酰甘油的產(chǎn)生，并改善肝功能、肝細(xì)胞損傷以及膽汁淤積，但患者出現(xiàn)瘙癢比例增多[14-15]。然而，短效UDCA可抑制FXR促進(jìn)膽汁酸和膽固醇合成，并誘導(dǎo)肝臟脂肪沉積[16]，這可能是UDCA臨床療效出現(xiàn)較大差異的原因之一。

3. 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑：PPARα在膽汁酸穩(wěn)態(tài)和脂代謝中起有重要作用。PPARα作為核轉(zhuǎn)錄因子，可通過刺激多藥耐藥蛋白的產(chǎn)生來減輕炎癥并促進(jìn)膽汁酸排泄[17]。在慢性肝損傷時，PPARα可增強(qiáng)脂肪酸β-氧化、三羧酸循環(huán)(TCA)、電子轉(zhuǎn)移鏈等代謝途徑的活性，起保護(hù)線粒體功能的作用[18]。除參與調(diào)節(jié)脂代謝外，PPARα可在晝夜節(jié)律的影響下，控制陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞對膽汁酸的吸收[19]。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了PPAR激動劑對CLD的療效。泛PPAR激動劑苯扎貝特可明顯降低PBC患者的ALP和其他肝生化指標(biāo)，同時改善患者肝纖維化和膽汁淤積性瘙癢[20]。PPARα激動劑非諾貝特可明顯降低PBC患者ALP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、IgM水平[21]。PPAR激動劑的總體耐受性良好，不良反應(yīng)主要包括胃食管反流、惡心、肌痛、關(guān)節(jié)炎等[21-22]。有研究[23]結(jié)果顯示，苯扎貝特聯(lián)合UDCA可使PBC患者血肌酐升高，但長期并未發(fā)現(xiàn)明顯的腎小球?yàn)V過率下降。

4. 腸道微生態(tài)制劑：CLD伴隨腸道菌群結(jié)構(gòu)的破壞和多樣性減少、免疫應(yīng)答異常以及毒性代謝產(chǎn)物的蓄積。膽汁酸可減少膽汁酸敏感菌的豐度并促進(jìn)其他種屬細(xì)菌的增殖，而紊亂的菌群亦可促進(jìn)膽汁淤積的進(jìn)展[24]。部分細(xì)菌蛋白質(zhì)如大腸埃希菌的三磷酸腺苷(ATP)依賴性蛋白酶、德氏乳桿菌的β-半乳糖苷酶等可參與免疫介導(dǎo)的膽汁淤積性損傷，是PBC的潛在發(fā)病機(jī)制之一[25]。此外，Veillonella菌屬在PSC患者糞便中顯著富集，且與肝纖維化相關(guān)[26]。

目前常見的調(diào)控菌群的治療方法包括抗菌藥物、糞菌移植(FMT)、益生菌等?？咕幬飳LD的療效差異較大，且與劑量有關(guān)。一項(xiàng)PSC的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，高劑量甲硝唑可緩解患者瘙癢，低劑量甲硝唑可顯著減少患者總膽紅素水平[27]。萬古霉素可有效降低ALP水平并緩解疲勞、瘙癢、腹瀉、厭食等癥狀[28]。FMT可降低PSC合并IBD患者的ALP水平并改善菌群多樣性，且無明顯不良反應(yīng)[29]。益生菌治療CLD的療效尚不確切。一項(xiàng)臨床研究[30]發(fā)現(xiàn)，雖然PSC合并IBD的患者在益生菌治療期間未出現(xiàn)瘙癢、乏力等不良反應(yīng)，但ALP、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、ALT以及白蛋白等指標(biāo)無明顯改善。

5. 去甲脫氧膽酸：碳酸氫鹽在親水環(huán)境中可保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞免受膽汁酸毒性的影響。去甲脫氧膽酸由于甲基缺失，可通過膽汁分流和直接刺激膽管細(xì)胞分泌碳酸氫鹽的方式保護(hù)肝臟，從而為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞創(chuàng)造親水性更強(qiáng)、毒性更小的環(huán)境[31]。有關(guān)去甲脫氧膽酸治療CLD的臨床研究不多見。與安慰劑組相比，PSC患者接受去甲脫氧膽酸治療后ALP顯著下降，呈劑量依賴性，且較為安全[32]。目前去甲脫氧膽酸已被用于Ⅲ期臨床研究，以進(jìn)一步評估其療效和安全性。

6. 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)：MSCs可從骨髓中分離，具有多分化和免疫調(diào)節(jié)功能。UDCA無應(yīng)答的PBC患者接受同種異體骨髓MSCs移植后，繼續(xù)接受UDCA治療，結(jié)果顯示其生活質(zhì)量明顯改善，ALT、AST、GGT和IgM水平顯著降低，且無MSCs相關(guān)不良反應(yīng)[33]。然而，MSCs最佳劑量、給藥間隔和給藥途徑仍存在爭議。

7. 成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)類似物：FGF19是回腸釋放的一種內(nèi)分泌激素，可調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸代謝和脂代謝過程[34]。FXR激活可促進(jìn)FGF19的表達(dá)，后者通過下調(diào)CYP7A1來維持膽汁酸代謝的穩(wěn)態(tài)[35]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)GF19類似物NGM282治療可顯著降低UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者ALP水平，且呈劑量依賴性，主要不良反應(yīng)包括腹瀉，惡心、頭痛等[36]。說明FGF19類似物具有治療PBC的潛力，但其長期療效和安全性尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

8. 利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體。然而，目前尚無確切證據(jù)表明利妥昔單抗具有良好的臨床轉(zhuǎn)化意義。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療后，PBC患者ALP水平可顯著緩解長達(dá)36周。而另一項(xiàng)臨床研究[38]發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗雖然可顯著緩解PBC患者瘙癢癥狀，但對肝臟生化功能改善不明顯。此外，一項(xiàng)單中心、隨機(jī)對照、安慰劑治療的臨床2期研究[39]結(jié)果顯示，利妥昔單抗未能明顯改善PBC患者的疲勞癥狀?？傮w而言，利妥昔單抗應(yīng)用較為安全且患者耐受性良好，但治療CLD的效果還需行進(jìn)一步評估。

三、結(jié)語

近年來，CLD發(fā)病率明顯上升。然而，由于其病因和機(jī)制的復(fù)雜性，傳統(tǒng)藥物治療具有很大的局限性，部分患者存在不應(yīng)答的現(xiàn)象。因此，尋找安全且有效的膽汁淤積治療藥物是許多醫(yī)務(wù)工作者以及科研人員面臨的難題。隨著越來越多的研究揭示了腸道菌群、碳酸氫鹽以及FXR、PPAR等受體對膽汁淤積發(fā)生、發(fā)展的作用，ATRA、奧貝膽酸、苯扎貝特、非諾貝特、FMT、去甲脫氧膽酸、FGF19類似物等新型藥物和療法展現(xiàn)出了良好的潛力和發(fā)展前景。然而，相關(guān)藥物的研發(fā)以及臨床試驗(yàn)仍面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)。新型療法的安全性和療效還需相關(guān)的基礎(chǔ)研究以及更大規(guī)模的前瞻性臨床研究來提供更科學(xué)的依據(jù)。