嚴(yán) 明，李小峰

山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000

胃腸道是人體最大的微生物庫(kù)，由于胃酸的作用，上消化道(胃、十二指腸和空腸)的微生物相對(duì)較少(0～103CFU/ml)，而結(jié)腸中數(shù)量最多，約38萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌。腸道微生物群具有多種功能，如阻止病原微生物入侵的屏障作用，免疫功能，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)幫助消化，參與各種營(yíng)養(yǎng)和毒害物質(zhì)的代謝以維持胃腸道內(nèi)的整體平衡。因此，維持正常的腸道菌群對(duì)保持個(gè)體健康至關(guān)重要。腸道菌群異常(失調(diào))包括小腸細(xì)菌數(shù)量增加、益生菌和致病菌相對(duì)比例變化或細(xì)菌位置的改變(如小腸中的結(jié)腸型細(xì)菌)。

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指由各種原因引起的小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量異常并伴胃腸道癥狀的臨床綜合征。SIBO的癥狀包括腹脹、脹氣、腹痛、惡心、消化不良、疲勞、腹瀉和便秘，少見(jiàn)但嚴(yán)重的表現(xiàn)有吸收不良、體質(zhì)量減輕、貧血、維生素和鐵缺乏[1]。SIBO發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要原因有胃腸道解剖結(jié)構(gòu)的改變、胃腸動(dòng)力和腸防御的異常[2]。過(guò)去認(rèn)為SIBO只是一種與嚴(yán)重腸道淤滯相關(guān)的吸收不良性疾病，近來(lái)認(rèn)為SIBO是一種與多種臨床癥狀相關(guān)的特異性疾病。隨著研究深入，越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到SIBO在胃腸道、肝膽疾病甚至自身免疫疾病中的重要性，發(fā)現(xiàn)SIBO與腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、克羅恩病、肝硬化、非酒精性肝炎、系統(tǒng)性硬化癥等多種疾病密切相關(guān)。然而，由于SIBO本身非特異的臨床表現(xiàn)及缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使SIBO在治療方面存在挑戰(zhàn)。鑒于此，本文在回顧最新文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)SIBO的診斷方法、治療、預(yù)防等方面的現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述。

1 SIBO的診斷

已有大量研究對(duì)SIBO相關(guān)癥狀的臨床效用和預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為SIBO的癥狀是非特異性的，不能用于準(zhǔn)確診斷SIBO[3]。目前，可有效診斷SIBO的方法包括經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療、近端小腸抽吸液培養(yǎng)、呼氣測(cè)試等。

1.1 經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療根據(jù)患者對(duì)抗生素治療的反應(yīng)可以診斷SIBO。然而，由于無(wú)法針對(duì)具體癥狀或致病菌準(zhǔn)確應(yīng)用抗生素，導(dǎo)致抗生素的濫用、耐藥并增加了患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)抗生素的癥狀反應(yīng)也無(wú)一致或客觀的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。因此，不推薦使用該方法診斷SIBO。

1.2 近端小腸抽吸液培養(yǎng)近端小腸抽吸液培養(yǎng)是在內(nèi)窺鏡下吸取近端小腸液進(jìn)行培養(yǎng)計(jì)數(shù)，是診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)。目前該診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議，廣泛使用的陽(yáng)性檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為菌落數(shù)>1×105CFU/ml[2，4-5]，也有人提出菌落數(shù)>1×103CFU/ml即可確診，特別是進(jìn)行十二指腸抽吸液培養(yǎng)時(shí)，它的酸性環(huán)境會(huì)使細(xì)菌計(jì)數(shù)降低[1，6-7]。該方法需插管，侵入性強(qiáng)、操作技術(shù)要求難度較高、取材較困難、重復(fù)性差[1，7]。由于正常內(nèi)窺鏡無(wú)法達(dá)到小腸遠(yuǎn)端，近端小腸抽吸液培養(yǎng)可能呈假陰性。雖然近年來(lái)內(nèi)鏡導(dǎo)管設(shè)計(jì)上的發(fā)展已使污染最小化[8]，但口腔、食管、胃和十二指腸內(nèi)容物的污染仍會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性的結(jié)果。此外，目前基于臨床實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的方法可能只檢測(cè)到現(xiàn)存菌群的一小部分，使用高通量測(cè)序方法對(duì)細(xì)菌計(jì)數(shù)的研究揭示了近端小腸抽吸液培養(yǎng)的方法低估了細(xì)菌數(shù)量和空腸菌群多樣性，在Sundin等[9]的研究中，這一數(shù)字幾乎減少了100倍。近端小腸抽吸液培養(yǎng)的局限性使其臨床推廣受限，但在科學(xué)研究中可聯(lián)合深度測(cè)序技術(shù)對(duì)受試者小腸各段的細(xì)菌濃度進(jìn)一步研究，以評(píng)估SIBO患者的細(xì)菌多樣性，我們期待它們的應(yīng)用以推動(dòng)SIBO新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展。

1.3 呼氣試驗(yàn)呼氣試驗(yàn)是一種安全、無(wú)創(chuàng)的SIBO診斷方法。測(cè)試中，患者攝入的糖類底物在小腸中與細(xì)菌相互作用產(chǎn)生氫氣和甲烷，一部分經(jīng)胃腸道吸收入血，最終經(jīng)肺呼出，通過(guò)對(duì)呼出氣樣本分析而間接檢測(cè)SIBO。目前臨床中使用的檢測(cè)底物有葡萄糖、乳果糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖、菊粉等。在2017年的北美共識(shí)中，90 min內(nèi)氫氣濃度比基線增加20 ppm，2 h內(nèi)甲烷濃度比基線增加10 ppm可診斷為SIBO。以乳果糖為底物時(shí)，可觀察到典型的雙峰圖形，即早期乳果糖在異常小腸酵解的“小腸峰”以及隨后到達(dá)結(jié)腸所產(chǎn)生的“結(jié)腸峰”，第1個(gè)峰值必須在90 min內(nèi)出現(xiàn)才能判斷為陽(yáng)性，但雙峰圖形并非診斷所必需[7]。葡萄糖和乳果糖作為常用的兩種底物各有其自身的優(yōu)點(diǎn)和局限性。乳果糖比葡萄糖靈敏性高，但會(huì)受口盲傳輸時(shí)間影響而導(dǎo)致假陽(yáng)性的結(jié)果。相反，葡萄糖特異性好，但靈敏性低，因?yàn)槠咸烟峭耆唤丝漳c吸收，只能檢測(cè)近端SIBO。近年來(lái)呼氣試驗(yàn)的有效性不斷受到質(zhì)疑，Lin等[10]利用閃爍顯像法聯(lián)合葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)(glucose hydrogen breath test，GHBT)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)放射性同位素標(biāo)記的葡萄糖在出現(xiàn)“氫峰”之前到達(dá)盲腸，提示葡萄糖作為底物也會(huì)受小腸轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。盡管飽受爭(zhēng)議，但呼氣試驗(yàn)因其安全無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性高、價(jià)格低廉仍廣泛應(yīng)用于臨床。

1.4 氣體感應(yīng)膠囊技術(shù)最近，Kalantar-Zadeh等[11]開(kāi)發(fā)出一種氣體感應(yīng)膠囊，這種氣敏膠囊能在胃腸道內(nèi)安全、高度準(zhǔn)確地測(cè)量各種氣體的實(shí)時(shí)濃度。與呼氣測(cè)試相比，這項(xiàng)技術(shù)不僅“信噪比”高，而且通過(guò)從氣體源頭取樣，測(cè)量到的氣體濃度要遠(yuǎn)高于進(jìn)入呼吸樣本的少量氣體。Berean等[12]利用氣敏膠囊直接測(cè)量健康志愿者腸內(nèi)的氫氣，發(fā)現(xiàn)口服40 g的葡萄糖負(fù)荷量并未在小腸完全吸收，而是在結(jié)腸發(fā)酵并形成“結(jié)腸峰”，進(jìn)而導(dǎo)致假陽(yáng)性的結(jié)果，值得注意的是，該劑量低于實(shí)際檢測(cè)SIBO時(shí)受試者常用的50 g。此外，利用源頭取樣，為研究SIBO如何影響腸內(nèi)氣體的產(chǎn)生和吸收提供了新思路。氣體感應(yīng)膠囊技術(shù)的發(fā)展可能為診斷SIBO提供了一種替代方法，但需要進(jìn)一步的相關(guān)性研究去評(píng)估它對(duì)SIBO的診斷價(jià)值。

1.5 高通量測(cè)序技術(shù)高通量測(cè)序是一種新型高效的DNA測(cè)序技術(shù)，較傳統(tǒng)的測(cè)序更快，成本更低，通量更高，也被稱為下一代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)，在各種微生物實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用。目前，高通量測(cè)序技術(shù)在SIBO中的應(yīng)用進(jìn)展較慢，僅有一些與SIBO相關(guān)的胃腸疾病臨床研究。一些關(guān)于IBS患者腸道菌群的研究證實(shí)許多IBS患者同時(shí)患有SIBO。其中，我國(guó)學(xué)者Zhuang等[13]檢測(cè)了30例腹瀉型IBS患者的糞便菌群，有14例經(jīng)乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(lactulose hydrogen breath test,LHBT)證實(shí)具有SIBO，與健康對(duì)照組相比，IBS組微生物群多樣性降低，擬桿菌門(mén)相對(duì)豐度增加，厚壁菌門(mén)、乳酸菌屬以及與合成丁酸鹽相關(guān)的菌屬相對(duì)豐度降低。然而，該研究的IBS組只有不到一半被證實(shí)患有SIBO，且檢測(cè)的樣本(即糞便)與SIBO最相關(guān)的部位(小腸)幾乎無(wú)關(guān)，因此尚不能從中得出關(guān)于SIBO發(fā)病機(jī)制的明確結(jié)論。此外，Sundin等[9]利用高通量測(cè)序檢測(cè)了18例甲烷氫呼氣陽(yáng)性SIBO患者的細(xì)菌計(jì)數(shù)，顯示甲烷氫呼氣試驗(yàn)結(jié)果與基于DNA的細(xì)菌計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)性，卻與空腸細(xì)菌的低存活率顯著相關(guān)，提示呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性可能表明空腸功能改變和微生物代謝異常。高通量測(cè)序技術(shù)及相關(guān)組學(xué)的發(fā)展使完整測(cè)定小腸微生物種群并預(yù)測(cè)其功能成為可能，甚至?xí)嵏矊?duì)SIBO的診斷和定義——僅細(xì)菌數(shù)量的增加不可能單獨(dú)解釋SIBO復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。

2 SIBO的治療

SIBO的治療目的是緩解癥狀、根除過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌、預(yù)防復(fù)發(fā)。因此，有效的治療包括抗生素消滅細(xì)菌、積極治療原發(fā)病、確定并消除危險(xiǎn)因素、飲食管理、營(yíng)養(yǎng)支持等。

2.1 抗生素治療SIBO患者腸道菌群失調(diào)主要為結(jié)腸型細(xì)菌易位，包括革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌(如大腸桿菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌等)[14]。因此，抗生素作為首選治療可消除異位定植的致病菌并修復(fù)甚至重建腸道微生態(tài)。目前已報(bào)道的有效抗生素有利福昔明、新霉素、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、氟喹諾酮類、復(fù)方磺胺甲惡唑、硝基咪唑等[15]。由于對(duì)抗生素的選擇、劑量、療程及評(píng)估仍無(wú)明確共識(shí)[16]，導(dǎo)致許多患者因治療無(wú)效或復(fù)發(fā)而反復(fù)使用抗生素。鑒于抗生素的濫用引起耐藥、二重感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)，有研究建議僅將抗生素用于有典型危險(xiǎn)因素和癥狀的患者[3]，但目前尚無(wú)明確抗生素適用指征。

利福昔明通過(guò)與依賴DNA的細(xì)菌RNA聚合酶的β亞基結(jié)合來(lái)抑制細(xì)菌RNA的合成，還具有防止細(xì)菌穿過(guò)腸道黏膜移位，改變內(nèi)毒素和細(xì)菌代謝物的釋放和吸收，抗炎，調(diào)節(jié)腸道免疫信號(hào)傳導(dǎo)等作用[17-18]，被認(rèn)為是一種腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)劑。大量研究顯示，利福昔明可以用來(lái)根除SIBO，最新一項(xiàng)含有26項(xiàng)研究的Meta分析顯示，利福昔明[(600～1 600) mg/d×(5～28)d]對(duì)SIBO根除率為70.8%，且不良反應(yīng)少，僅有1例因用藥過(guò)程中出現(xiàn)梭狀芽胞桿菌感染而停用[19]。

2.2 益生菌益生菌可以改變腸道菌群，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，在維持胃腸道免疫平衡中起著重要作用。有證據(jù)表明，益生菌對(duì)IBD和IBS有調(diào)節(jié)作用[20]。但有關(guān)益生菌治療SIBO的臨床研究卻少有報(bào)道，在具體配方、治療時(shí)間、療效評(píng)估等方面也缺乏共識(shí)[21]。García-Collinot等[22]研究評(píng)估了布拉酵母菌和甲硝唑?qū)ο到y(tǒng)性硬化癥患者合并SIBO的療效，發(fā)現(xiàn)布拉酵母菌相比甲硝唑能夠更好地改善SIBO癥狀。2017年含有18項(xiàng)研究的Meta分析表明，益生菌可促進(jìn)根除SIBO，但在預(yù)防SIBO方面似乎無(wú)效果[23]。此外，益生菌因未知的風(fēng)險(xiǎn)一直飽受爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為，益生菌的使用會(huì)導(dǎo)致小腸中大量細(xì)菌積聚，從而導(dǎo)致乳酸酸中毒而引起腦霧(干擾認(rèn)知、思維和時(shí)間感)[24]。

2.3 營(yíng)養(yǎng)和飲食由于SIBO患者往往營(yíng)養(yǎng)不足，糾正維生素、鈣、鐵等微量元素的缺乏至關(guān)重要。有人提出了一種元素飲食法，這些微量營(yíng)養(yǎng)素主要在近端小腸吸收，從而限制了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)遠(yuǎn)端小腸細(xì)菌的供給[21]。針對(duì)124例SIBO患者的研究發(fā)現(xiàn)，在元素飲食法治療2周后，80%患者的乳酸呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，且66%的受試者呼氣測(cè)試結(jié)果與癥狀改善相關(guān)[25]。然而，這些飲食通常口感不佳，患者依從性較差。

碳水化合物作為細(xì)菌的主要底物，為細(xì)菌生長(zhǎng)提供了良好的環(huán)境，所以碳水化合物耐受不良在SIBO中很常見(jiàn)。因此，限制碳水化合物(如乳糖)的攝入可能對(duì)部分SIBO患者有益。對(duì)那些有脂肪吸收不良的SIBO患者(如短腸綜合征、慢性胰腺炎)可限制其脂肪攝入。有研究表明，低發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇飲食有助于緩解IBS患者癥狀[26]，而低多元醇飲食在SIBO中的作用仍待進(jìn)一步研究。

2.4 其他最近的證據(jù)表明，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(即他汀類藥物)可以通過(guò)干擾細(xì)胞生物合成來(lái)抑制甲烷的產(chǎn)生[27]，從而在治療甲烷氣陽(yáng)性的SIBO患者中發(fā)揮作用。目前已開(kāi)發(fā)出一種稱為SYN-010的洛伐他汀緩釋制劑，可避免上消化道的大量降解和吸收[28]。Muskal等[29]研究發(fā)現(xiàn)，SYN-010可緩解IBS患者癥狀并減少甲烷的產(chǎn)生，但其治療SIBO的臨床意義還需要進(jìn)一步研究。

2.5 復(fù)發(fā)和治療失敗約44%的SIBO患者在首次治療后的9個(gè)月內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，有效的根除方法是利用近端小腸抽吸液培養(yǎng)明確病原菌及藥物敏感性，并提供針對(duì)性的抗生素治療方案。另一項(xiàng)重要措施是識(shí)別并糾正潛在的危險(xiǎn)因素，如減少PPI、阿片類藥物等延遲腸道運(yùn)輸藥物的使用，控制血糖，解除盲環(huán)粘連等[6，14]?？煽紤]使用促動(dòng)力藥物，如西沙比利、替加色羅和普卡必利，以提高腸道運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)細(xì)菌清除[30]，但這些藥物仍缺乏可靠的臨床證據(jù)。對(duì)一些不可逆的因素，如放射性腸炎、系統(tǒng)性硬化癥、胃大部切除、回盲瓣手術(shù)切除，建議這些患者每月使用2種或3種抗生素進(jìn)行周期性、低劑量治療[14，31]；然而，這種循環(huán)療法成本高，且有效性和安全性還未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格研究。對(duì)于30%～40%抗生素治療無(wú)效的患者，應(yīng)考慮其他引起腹脹、腹瀉的合并癥，如乳糖不耐癥、胰腺外分泌功能不全、膽汁酸吸收不良等[32]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)SIBO尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，普遍認(rèn)為近端小腸抽液培養(yǎng)仍是診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)，但需嚴(yán)格、規(guī)范的無(wú)菌操作；呼氣試驗(yàn)作為一種安全、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)手段被廣泛用于臨床，但缺乏清晰明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；氣敏膠囊及高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展在補(bǔ)充診斷SIBO的同時(shí)，也為進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制開(kāi)創(chuàng)了美好藍(lán)圖。治療SIBO的關(guān)鍵是識(shí)別和去除原發(fā)病，以利福昔明為代表的抗生素是根除SIBO的基石，而元素飲食法、益生菌等對(duì)其治療也有一定的作用，但仍需長(zhǎng)期觀察隨訪，以制定SIBO的最佳治療方法。