呂日輝

（哈藥集團(tuán)生物疫苗有限公司，哈爾濱 150069）

人類的歷史隨著時(shí)間的流轉(zhuǎn)而不斷前進(jìn)，曾經(jīng)的茹毛飲血、食不果腹早已經(jīng)不復(fù)存在；特別是改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)人民的生活水平顯著提高，人們開(kāi)始追求生活的品質(zhì)，“吃飽穿暖”發(fā)展成“吃得好吃得健康、穿得美穿得舒適”，“營(yíng)養(yǎng)、健康、無(wú)污染”備受關(guān)注。而能為人類解決這些問(wèn)題的最優(yōu)方法是生物技術(shù)及其制品。

1 生物制品的含義及發(fā)展歷史

1.1 生物制品的含義

生物技術(shù)是當(dāng)今科技發(fā)展最富魅力的高新技術(shù)，而生物制品就是利用生物技術(shù)中的發(fā)酵工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞工程、基因工程等技術(shù)，通過(guò)再造生物體或加工生物原料等手段，生產(chǎn)出的滿足人類需求的產(chǎn)品[1]。

當(dāng)前，生物制品在許多領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用，它從醫(yī)學(xué)、食品、農(nóng)業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)以及環(huán)境保護(hù)等方面，對(duì)人類的生活、經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生影響，并對(duì)人類健康、環(huán)境保護(hù)、資源可持續(xù)利用及再生等問(wèn)題的解決提供優(yōu)質(zhì)方案。

1.2 生物制品的發(fā)展歷史

世界上公認(rèn)的最早的生物制品是1796 年由英國(guó)人愛(ài)德華·詹納（Edward Jenner）研制的用于預(yù)防天花的牛痘苗。而在我國(guó)，成書(shū)于清乾隆七年的官編醫(yī)書(shū)《御纂醫(yī)宗金鑒》記載：“古有種痘一法，起自江右，達(dá)于京畿。究其所源，云自（宋）真宗時(shí)峨眉山有神人出，為丞相王旦之子種痘而愈，遂傳于世。”但我國(guó)古代對(duì)于此類記述，多有摻雜神怪之語(yǔ)的傳統(tǒng)，而非嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)文章，故而顯得可信度不高。

西方此前在生物制品研究這條路上闊步前進(jìn)：19世紀(jì)開(kāi)始搭建基礎(chǔ)理論，而后路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）提出了傳染病細(xì)菌學(xué)說(shuō)，并利用物理、化學(xué)或生物學(xué)的方法來(lái)減弱微生物毒力，從而獲得減毒疫苗，為免疫學(xué)開(kāi)創(chuàng)了更加廣闊的前景；進(jìn)入20 世紀(jì)，隨著免疫學(xué)和微生物學(xué)的發(fā)展，滅活疫苗的研究成為了熱點(diǎn)，受到了極大重視，大批滅活疫苗相繼問(wèn)世（傷寒、鼠疫和霍亂除外，此三種滅活疫苗均誕生于19世紀(jì)）；而到了20世紀(jì)后期，隨著組織培養(yǎng)工作、免疫化學(xué)以及免疫生物學(xué)相繼開(kāi)展，更多的疫苗、提純疫苗以及基因工程疫苗研制成功并且應(yīng)用于人類。

自從人類使用疫苗預(yù)防和控制傳染病以來(lái)，已經(jīng)有效控制住大多數(shù)烈性傳染病的傳播和蔓延。世界衛(wèi)生組織于1979年10月26日在肯尼亞首都內(nèi)羅畢鄭重宣告，天花病已經(jīng)在世界范圍被消滅了。

經(jīng)過(guò)二百余年的發(fā)展，生物制品學(xué)逐步形成一個(gè)獨(dú)立的學(xué)科體系，并且仍在不斷充實(shí)和完善，生物制品行業(yè)也正在成為現(xiàn)代高新技術(shù)和生物技術(shù)發(fā)展的熱門方向和重點(diǎn)領(lǐng)域。隨著時(shí)代的進(jìn)步，基因工程和酶工程的發(fā)展和突破必將為生物制品的研制和發(fā)展提供平臺(tái)和機(jī)遇。

2 生物工程及其制品的應(yīng)用

2.1 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

2.1.1 預(yù)防用生物制品

預(yù)防用生物制品是指用于預(yù)防傳染病或其他疾病的細(xì)菌性疫苗、病毒性疫苗、類毒素等生物制品，如卡介苗、狂犬病疫苗、白喉類毒素等。這類生物制品由滅活或減毒微生物、微生物代謝產(chǎn)物或衍生物制成，在保留病原體刺激動(dòng)物體免疫系統(tǒng)特性同時(shí)，卻不具有致病性，接種后可由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體、免疫因子和活性物質(zhì)等保護(hù)性物質(zhì)，從而起到抵抗致病菌、預(yù)防感染性疾病的作用。目前公認(rèn)的最方便、最經(jīng)濟(jì)、最有效的預(yù)防和控制傳染病的醫(yī)學(xué)手段就是接種疫苗，其對(duì)于保障人類的生命安全和身體健康具有重要意義[2]。

我國(guó)《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》將疫苗分為第一類疫苗和第二類疫苗。第一類疫苗也叫計(jì)劃內(nèi)疫苗，由政府免費(fèi)提供并且強(qiáng)制接種，品種主要有：皮內(nèi)注射用卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗、出血熱疫苗、皮上劃痕人用炭疽活疫苗、鉤端螺旋體疫苗等；第二類疫苗也叫計(jì)劃外疫苗，由公民自愿接種并且自費(fèi)購(gòu)買，品種主要有：狂犬病疫苗、流感裂解疫苗、水痘疫苗、輪狀病毒活疫苗等。

近年來(lái)，隨著生活水平不斷提高，我國(guó)的寵物數(shù)量激增，據(jù)公安部、衛(wèi)生部、農(nóng)業(yè)部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2009 年9 月聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)狂犬病防治現(xiàn)狀》統(tǒng)計(jì)，我國(guó)城市地區(qū)的犬、貓等養(yǎng)殖密度已達(dá)到約5 只·100 人-1，而農(nóng)村地區(qū)，犬、貓密度則高達(dá)15～20 只·100 人-1。但是，人們對(duì)飼養(yǎng)寵物疫病免疫的認(rèn)識(shí)普遍不足，免疫率不足20%，且缺乏相應(yīng)的制度規(guī)范，只能依靠受傷害后接種狂犬病疫苗等手段進(jìn)行補(bǔ)救性防護(hù)，對(duì)居民身體健康造成嚴(yán)重危害。根據(jù)我國(guó)人用狂犬病疫苗的使用量推算，我國(guó)每年被動(dòng)物傷害者逾4 000 萬(wàn)。目前，我國(guó)每年的狂犬病發(fā)病數(shù)位列全球第二，僅次于印度；通過(guò)對(duì)發(fā)病者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中被各種犬類傷害占88%，被貓傷害占4.7%，被狐貍、狼等食肉野生動(dòng)物傷害占4%，被牛、羊、馬等食草家畜傷害占3.3%，對(duì)寵物疫病進(jìn)行防疫的任重道遠(yuǎn)，人用、寵物用生物制品的前景值得期待[3]。另一方面，由于我國(guó)居民肉類食品結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是以畜（豬、牛、羊）禽（雞、鴨、鵝）肉產(chǎn)品為主，規(guī)?；B(yǎng)殖已是發(fā)展的必然趨勢(shì)，隨著養(yǎng)殖密度的提高，各種疾病、傳染病也逐漸增多，對(duì)生物制品（尤其是疫苗）的需求勢(shì)必增加。

2.1.2 治療用生物制品

治療用生物制品是指采用不同表達(dá)系統(tǒng)的工程細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母、昆蟲(chóng)、植物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞）所制備的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物，包括細(xì)胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長(zhǎng)因子、融合蛋白、酶、受體、激素和單克隆抗體等；也包括從人或動(dòng)物組織提取的單組分的內(nèi)源性蛋白；以及基因治療產(chǎn)品、變態(tài)反應(yīng)原制品、由人或動(dòng)物的組織或者體液提取或通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品、微生態(tài)制品等生物制品[4]。

治療用生物制品主要包括細(xì)胞因子類藥物（如干擾素系列、白細(xì)胞介素系列、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等）、激素類藥物（如胰島素等）、抗體類藥物（如單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、Fc 融合蛋白、抗體片段、多克隆抗體等）、酶類藥物（由于大多數(shù)酶類藥物根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的注冊(cè)分類管理辦法注冊(cè)為化學(xué)藥物，因此不做介紹）及血液制品（如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原復(fù)合物和人纖維蛋白原等）。

按照作用機(jī)理可將治療用生物制品分為特異的（如抗毒素和γ-球蛋白）和非特異的（如干擾素和人白蛋白等）兩大類。其中抗毒素及γ-球蛋白既是臨床上常規(guī)的治療用藥品，也能起到預(yù)防的作用。相當(dāng)多數(shù)治療用生物制品都是血液制劑，而現(xiàn)今我國(guó)生產(chǎn)和正在研制的血液制劑已有近60種。

近年來(lái)，隨著遺傳性疾病、心腦血管疾病、腫瘤、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病及感染性疾病呈多發(fā)趨勢(shì)，因此在臨床上多選用從細(xì)胞水平甚至基因水平上治療的手段，即細(xì)胞治療、基因治療。

細(xì)胞治療是將正?；蛏锕こ谈脑爝^(guò)的人體細(xì)胞移植或輸入患者體內(nèi)，新輸入的細(xì)胞可以替代受損細(xì)胞或者具有更強(qiáng)的免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。細(xì)胞治療主要包括干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療兩大類，其在治療腫瘤、血液疾病、心腦血管疾病、糖尿病、阿爾茨海默癥等方面顯示出越來(lái)越高的應(yīng)用價(jià)值[5]。

基因治療是將外源基因簡(jiǎn)潔、安全和靶向的導(dǎo)入靶細(xì)胞或者靶組織中，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷或基因表達(dá)異常引起的疾病。針對(duì)疾病源頭不同，基因治療目前有導(dǎo)入正常基因、基因編輯及體外修復(fù)細(xì)胞回輸3 種形式。但作為新興技術(shù)，其治療手段尚不成熟，致使其治療結(jié)果難以預(yù)測(cè)。

2.1.3 診斷用生物制品

由于在臨床上，診斷用的生物制品大多都可用于檢測(cè)相應(yīng)的抗原、抗體或機(jī)體的免疫狀態(tài)，屬于免疫學(xué)方法診斷，因此診斷用生物制品也被定義為專門用于免疫診斷的一類生物制品，又稱診斷液。主要分為診斷抗原（包括血清學(xué)診斷抗原和變態(tài)反應(yīng)診斷抗原）和診斷抗體（包括診斷血清、單克隆抗體和標(biāo)記抗體）兩大類[6]。

隨著免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，診斷用生物制品的種類不斷增多，且其不僅可以用于診斷傳染病，還可用于診斷其他疾病。

在臨床上，根據(jù)其診斷類型的不同，一般將診斷用生物制品分為體內(nèi)試驗(yàn)診斷制劑類（其最終判斷依據(jù)主要為患者是否患過(guò)相應(yīng)疾病或免疫接種成功否）、一般傳染病的診斷制劑類（通常包括各種診斷菌液、診斷病毒液和診斷血清）、診斷腫瘤用制劑、測(cè)定免疫水平的診斷制劑（通常用于臨床診斷某些疾病的重要指標(biāo)、激素用診斷制劑（如妊娠診斷制劑）。隨著醫(yī)療水平提高，診斷用生物制品必將會(huì)有更大發(fā)展空間。

2.2 食品方面

近年來(lái)，食品安全問(wèn)題屢見(jiàn)不鮮，在某種程度上引起人們的飲食恐慌，將生物技術(shù)科學(xué)合理應(yīng)用到食品生產(chǎn)等環(huán)節(jié)中，可有效解決這一問(wèn)題。

2.2.1 優(yōu)化食材來(lái)源

現(xiàn)今的市面上出現(xiàn)了種類繁多的反季節(jié)蔬菜與水果，甚至是一些“太空蔬菜”“太空糧食”，就是利用基因改良、重組等技術(shù)調(diào)整、改變其原有的基因結(jié)構(gòu)，從而調(diào)整其營(yíng)養(yǎng)成分的比例，同時(shí)也提高了產(chǎn)量，進(jìn)而更好的滿足消費(fèi)者對(duì)于食品營(yíng)養(yǎng)的需求。例如，在傳統(tǒng)玉米種子的基礎(chǔ)上研發(fā)出了蛋白質(zhì)含量極高的轉(zhuǎn)基因玉米種子等。

2.2.2 提高食材保鮮度

生物保鮮技術(shù)由于其安全無(wú)毒的特性，正在逐漸取代現(xiàn)有的化學(xué)保鮮技術(shù)。如用0.7%～2.0%的殼聚糖溶液對(duì)柑橘、草莓、蘋果、獼猴桃、黃瓜、青椒、番茄等果蔬噴淋后，即可在果實(shí)表面形成一層薄膜，阻止氧氣的吸收與二氧化碳的排出，從而延緩果實(shí)的熟化，達(dá)到保鮮目的[7]。另外，針對(duì)水果因自身含內(nèi)源乙烯（催熟劑）而保鮮時(shí)間普遍較短的問(wèn)題，生物專家研發(fā)出乙烯酶，修改水果所含的內(nèi)源乙烯含量，延長(zhǎng)水果的保鮮時(shí)間，同時(shí)提高水果的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值與口感。

2.2.3 改進(jìn)食品加工流程

在澄清蘋果汁、葡萄汁、獼猴桃汁和柑橘汁時(shí)加入果膠酶，不僅可以改善澄清效果，還能夠加快過(guò)濾速度，從而提高生產(chǎn)效率；將蛋白酶用于面包、糕點(diǎn)的制作中，不僅縮短了和面時(shí)間，也增強(qiáng)了面團(tuán)延展性，產(chǎn)出的成品外觀和口感均有所改善，在肉類加工也可以引入蛋白酶，能起到嫩化肉質(zhì)、軟化腸衣等作用；大豆產(chǎn)品加工時(shí)有個(gè)脫腥的環(huán)節(jié)，加入相應(yīng)的酶制劑不僅可以改善產(chǎn)品風(fēng)味，還能消除不利于人體健康的物質(zhì)[8]。

2.2.4 研發(fā)新型食品添加劑

由于從動(dòng)、植物中萃取食品添加劑，受制于來(lái)源有限、工藝復(fù)雜、原料用量巨大以及耗時(shí)長(zhǎng)等原因而成本高昂，但化學(xué)合成的食品添加劑雖然成本較低，卻不利于人體健康；因此，生物技術(shù)（尤其是發(fā)酵工程技術(shù)）已成為食品添加劑生產(chǎn)的首選方法。如甜味劑中的木糖醇、甘露糖醇、阿拉伯糖醇、甜味多肽等，酸味劑中的L-蘋果酸、L-琥珀酸等，各種必需氨基酸，增稠劑中的黃原膠、普魯蘭多糖、熱凝性多糖等，風(fēng)味劑中的多種核苷酸、琥珀酸鈉、香茅醇、雙乙酰等，芳香劑中的脂肪酸酯、異丁醇等，色素中的類胡蘿卜素、紅曲霉色素、蝦青素、番茄紅素等，維生素中的維生素C、維生素B12、核黃素等，生物活性添加劑中的各種保健活菌、活性多肽等，以及一些天然食品防腐劑，包括乳鏈菌肽、殺菌肽、瓜蟾抗菌肽、防御素等[9]。

2.2.5 提高食品安全檢測(cè)水平

免疫標(biāo)記技術(shù)是不斷發(fā)展和改進(jìn)的技術(shù)，在食品安全檢測(cè)中，簡(jiǎn)便、靈敏、快速的聯(lián)用技術(shù)、免疫技術(shù)可提供快捷、高效的方法，也為人們的營(yíng)養(yǎng)健康提供保障，為疾病預(yù)防做出貢獻(xiàn)。

2.3 農(nóng)業(yè)領(lǐng)域

將生物技術(shù)應(yīng)用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，不僅可以實(shí)現(xiàn)以盡可能少的成本投入獲得更大數(shù)量、更高質(zhì)量產(chǎn)品的目的，也可以最大化減少農(nóng)業(yè)向自然生態(tài)系統(tǒng)擴(kuò)張的需求。生物技術(shù)在農(nóng)作物中已有廣泛的應(yīng)用。例如，一些轉(zhuǎn)基因棉花、玉米、大豆、馬鈴薯等農(nóng)作物具有抗蟲(chóng)害、抗除草劑的能力。種植這些作物可以減少殺蟲(chóng)劑的用量，降低殺蟲(chóng)劑及其殘留物對(duì)食物鏈、水體的污染，從而有利于人類健康和環(huán)境保護(hù)。將生物技術(shù)應(yīng)用于土壤養(yǎng)分的高效利用，如對(duì)氮素的固定、對(duì)土壤中有機(jī)物和礦物態(tài)養(yǎng)分的分解、對(duì)作物生長(zhǎng)的刺激等，可大幅促進(jìn)作物對(duì)養(yǎng)分的吸收和利用，從而提高作物的產(chǎn)量和品質(zhì)。

2.4 養(yǎng)殖業(yè)領(lǐng)域

在選育種方面，通過(guò)各種現(xiàn)代生物技術(shù)的綜合運(yùn)用，結(jié)合傳統(tǒng)的育種方法，不僅能加快育種進(jìn)展，還可以提高選種的準(zhǔn)確性，從而使畜禽的經(jīng)濟(jì)性狀和生產(chǎn)性狀進(jìn)一步提升，經(jīng)濟(jì)用途也更加廣泛。胚胎移植技術(shù)在養(yǎng)殖業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用，可以加快畜禽品種改良的速度。

在飼料方面，利用基因工程培育的富含蛋白質(zhì)的牧草和谷物，已得到廣泛種植；而酶制劑（促進(jìn)動(dòng)物生產(chǎn)性能）、甘露寡糖（代替抗生素）、氨基酸微量元素螯合物（提高礦物質(zhì)吸收）等特定生物制品，已經(jīng)作為安全且有益的添加劑添加于飼料中，對(duì)養(yǎng)殖業(yè)具有積極的推動(dòng)作用。

2.5 環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域

將生物技術(shù)應(yīng)用于環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域，有不受氣候條件限制、能創(chuàng)造出清潔能源以及徹底去除有害污染物三大優(yōu)勢(shì)，一方面可以加強(qiáng)環(huán)境保護(hù)和治理的程度，另一方面也能減少環(huán)境治理的成本。

在水污染防治方面，生物技術(shù)中的分解法、生物膜過(guò)濾法、污泥處理法等都是最為常用且有效的；但對(duì)于廢水的處理，則需利用生物技術(shù)中的化學(xué)反應(yīng)和微生物實(shí)驗(yàn)等技術(shù)進(jìn)行。對(duì)于固體廢棄物的處理，目前廣泛應(yīng)用且理想的方法是利用微生物對(duì)其進(jìn)行分解，不僅處理過(guò)程無(wú)毒無(wú)害，還能轉(zhuǎn)化出有利用價(jià)值的資源（如沼氣）。而利用生物技術(shù)對(duì)廢氣進(jìn)行處理的方法，現(xiàn)階段比較完善的就是利用生物技術(shù)過(guò)濾器過(guò)濾、生物技術(shù)凈氣塔清理以及生物濾池吸附三種。

目前，在生態(tài)環(huán)境的修復(fù)中引入生物技術(shù)的做法越來(lái)越受到重視，如植物、微生物及真菌等修復(fù)技術(shù)，雖然現(xiàn)階段還只能對(duì)土地進(jìn)行修復(fù)，但未來(lái)可期。

生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)與生物制品產(chǎn)業(yè)同屬于知識(shí)密集型產(chǎn)業(yè)，研究周期長(zhǎng)、經(jīng)費(fèi)高、風(fēng)險(xiǎn)大，但同時(shí)回報(bào)率也相對(duì)較高。其為改善人類健康水平和生活質(zhì)量提供了更多、更有效的手段，具有巨大的社會(huì)需求和市場(chǎng)需求，未來(lái)必將對(duì)人類產(chǎn)生巨大而深遠(yuǎn)的影響。