劉 斌，李忠全，湯士亞，陸曉剛，韋云芳，馬驍晏 綜述 金海英 審校

氟哌利多(droperidol,又名氟哌啶)1961年作為抗精神病藥合成， 1970年經(jīng)美國FDA批準進入臨床麻醉。研究發(fā)現(xiàn)，氟哌利多具有強效鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐作用，對預防各種手術(shù)的(PONV)，特別是對嗎啡等阿片受體激動藥引起的惡心、嘔吐均有較好療效[1]。但因其可發(fā)生一些血流動力學不良反應(yīng)[2]，引起國內(nèi)外學者的密切關(guān)注，使氟哌利多的運用一度受到了影響。近年來發(fā)現(xiàn)，氟哌利多在預防術(shù)后的躁動、譫妄及防治術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等方面都取得了較好的效果，為此筆者對氟哌利多目前臨床運用現(xiàn)狀及不良反應(yīng)及進行綜述，旨在提高麻醉質(zhì)量,減少并發(fā)癥,促進患者術(shù)后快速康復[3]。

1 藥效學特點

1.1 藥代學特點 氟哌利多為丁酰苯類衍生物，靜脈注射后5～8 min起效，10～20 min血藥濃度可達到峰值，作用時間為3～6 h。氟哌利多在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化，代謝產(chǎn)物在24 h內(nèi)基本排出。藥代動力學呈二室開放模型。分布容積2 L/kg，半衰期14.3 min。文獻[4]指出，氟哌利多清除半衰期短于持續(xù)作用時間，可能與氟哌利多從受體釋放緩慢或在腦內(nèi)潴留所致有關(guān)。

1.2 鎮(zhèn)靜及相關(guān)作用 氟哌利多是最強的安定藥，主要通過阻滯邊緣系統(tǒng)、下丘腦和黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)等部位的多巴胺受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)靜作用相當于氟哌啶醇的3倍、氯丙嗪的200倍，可做為圍術(shù)期麻醉前用藥、全麻誘導藥和神經(jīng)阻滯的輔助用藥。近年來，由于鎮(zhèn)靜藥不斷更新，咪唑安定、右美托咪定等藥物相繼運用，氟哌利多已較少作為麻醉輔助藥使用。更多用于術(shù)后患者的自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)，主要用于提高麻醉性鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果及預防惡心、嘔吐。文獻[4]指出氟哌利多藥量過大時可引起倦怠、嗜睡和眩暈等癥狀。氟哌利多除具有較好的鎮(zhèn)靜作用外,還具有較好的抗蘇醒期躁動的作用。蘇醒期躁動可由多種因素引起，目前認為術(shù)中所使用的藥物對蘇醒期躁動影響較大[5]，但是如果使用藥物干預不當又可導致患者蘇醒延遲[6]。另有研究認為，氟哌利多對全麻蘇醒期譫妄也具有良好的效果，作用甚至好于右美托咪定[7]。文獻[8]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射1.00～1.25 mg氟哌利多，可治療因長期使用阿片類藥物引起的認知功能減退及譫妄，但其可能會加重帕金森患者的病情，此類患者禁用。氟哌利多在極罕見的情況下，可能誘發(fā)惡性神經(jīng)安定綜合征[4]，臨床應(yīng)引起重視。

1.3 鎮(zhèn)吐作用 PONV是麻醉術(shù)后常見并發(fā)癥。有學者研究認為，在嘔吐中樞中有多種同PONV相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),氟哌利多主要通過抑制多巴胺D2受體減少對嘔吐中樞的刺激,產(chǎn)生較強的鎮(zhèn)吐作用[9]。2001年Millo等在《恩丹西酮和氟哌利多預防患者自控鎮(zhèn)痛相關(guān)的術(shù)后惡心和嘔吐的隨機雙盲比較》一文中觀察了137例患者，結(jié)果提示昂丹司瓊和氟哌利多效果基本相同，并認為在預防PONV時氟哌利多用量超過2.5 mg并不增強抗惡心、嘔吐的效果,反而會增加不良反應(yīng)。Meek等[10]通過隨機安慰藥物對照試驗，得出1.25 mg的氟哌利多作用相當于8 mg的昂丹司瓊并明顯優(yōu)于安慰組，所以氟哌利多1.25 mg用于預防PONV是較好的選擇，且預防PONV藥量的氟哌利多已經(jīng)證實并不升高心律失?；蛐呐K死亡發(fā)生率[11,12]。有學者提出，氟哌利多聯(lián)合小劑量地塞米松能明顯提高預防PONV的效果[11]，認為對于術(shù)后PONV的治療推薦兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合運用，既可減小單獨運用時劑量較大引起的不良反應(yīng)又可增強抗PONV的效果[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氟哌利多1.25 mg聯(lián)合右美托咪定0.2 μg/kg靜脈注射能抑制剖宮產(chǎn)術(shù)中縮宮素引起的(惡心、嘔吐、胸悶、寒戰(zhàn)、面色潮紅和心血管等)不良反應(yīng)的發(fā)生[14，15]。

1.4 心血管系統(tǒng) 氟哌利多具有微弱的α-腎上腺素能受體阻斷作用可松弛血管平滑肌。靜脈注射后可出現(xiàn)與給藥劑量、濃度和速度相關(guān)的動脈收縮壓降低和代償性心率增快[4]。靜脈注射速度太快或劑量偏大時更易出現(xiàn)低血壓，但其抑制交感神經(jīng)較弱[16]，另外還應(yīng)注意氟哌利多與抗高血壓藥合用可引起體位性低血壓。正常情況下氟哌利多對血流動力學影響甚微，在低溫麻醉時，靜脈注射給予氟哌利多可預防全身外周血管阻力增加。文獻[4]認為，氟哌利多可使腦血管收縮，可能會對腦缺血患者造成不利后果。Naumenko等[17]報道，靜脈注射氟哌利多2.5 mg，可以維持良好的心功能和心指數(shù)，證明擴容治療對于靜脈注射氟哌利多所致的血管擴張性低血壓具有治療作用。

1.5 增強鎮(zhèn)痛作用 氟哌利多能增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，作為阿片成癮者的鎮(zhèn)痛佐藥[18]。早期曾將氟哌利多與芬太尼混合成復合液，因?qū)粑鼰o抑制，卻具有極強的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，曾在臨床廣泛運用。近年來，臨床采用丙泊酚及哌替啶復合氟哌利多進行麻醉，在1%利多卡因?qū)m頸旁阻滯的基礎(chǔ)上進行人工流產(chǎn)術(shù)，發(fā)現(xiàn)氟哌利多復合哌替啶麻醉組可明顯減少哌替啶用量，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果好、血流動力穩(wěn)定、無呼吸抑制、術(shù)后清醒快的特點[19]。

2 主要不良反應(yīng)

2.1 錐體外系反應(yīng) 錐體外系反應(yīng)是抗精神病藥最常見的不良反應(yīng),表現(xiàn)為急性肌張力障礙、運動減少、靜坐不能、帕金森綜合征和遲發(fā)性錐體外系綜合征等[20]，多由氟哌利多阻滯多巴胺D2受體,使多巴胺和乙酰膽堿受體系統(tǒng)失平衡所致，與用藥劑量、療程和個體因素有明顯的相關(guān)性。20世紀60-80年代氟哌利多用量可達0.2～0.4 mg/kg，最高用量可達250 mg/d，錐體外系不良反應(yīng)高發(fā)。Henzi等[21]在一組調(diào)查中發(fā)現(xiàn),成人靜脈注射1.5～2.5 mg、兒童使用75μg/kg時很少發(fā)生錐體外系癥狀。目前錐體外系反應(yīng)多見于圍術(shù)期硬膜外鎮(zhèn)痛患者,發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的患者雖然臨床癥狀表現(xiàn)很重，但較少引起嚴重后果，治療以中樞性抗膽堿藥物為主,如東莨菪堿或苯甲托品等[22]，另外及時停藥也能緩解錐體外系癥狀。而因苯二氮類本身可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，有可能會加重氟哌利多所致錐體外系不良反應(yīng)，僅在必要時使用。近年來，國內(nèi)氟哌利多所致錐體外系反應(yīng)個案報道還是時有發(fā)生，多見于靜脈使用氟哌利多2.5 mg或硬膜外鎮(zhèn)痛時超過5 mg時。目前認為，氟哌利多靜脈注射或硬膜外給藥后出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)。

2.2 嚴重心率失常 氟哌利多所致Q-T間期延長和嚴重心律失常是目前對氟哌利多不良反應(yīng)關(guān)注的焦點。在20世紀60年代已報道精神抑制藥易導致意外的心搏驟停事件。美國FDA因小劑量氟哌利多可能引起嚴重心率失常致意外事件而提出“黑匣子”警告[2],并認為在原有QT間期延長或有心臟復極障礙的患者，使用氟哌利多應(yīng)謹慎。但也有學者對此提出質(zhì)疑，文獻[2]報道，氟哌利多引起嚴重意外事件，往往與應(yīng)用大劑量(25～250 mg)控制精神疾病有關(guān)。而FDA依據(jù)9例小劑量氟哌利多(7例2.5 mg、2例1 mg)靜脈注射后出現(xiàn)的心臟意外事件而提出警告，缺乏可信的詳細資料，不能確定這些意外事件與靜脈注射小劑量氟哌利多有直接的因果關(guān)系。事實上，許多臨床醫(yī)師認為多年來的臨床應(yīng)用和臨床研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)靜脈注射小劑量氟哌利多后有Q-T間期延長并致心臟意外事件的發(fā)生。另有專家觀點認為此警告的證據(jù)不足，因為證據(jù)僅是基于監(jiān)測數(shù)據(jù)而非來自專家審查的文獻[2]。近年來，雖然也有關(guān)于預防性應(yīng)用氟哌利多(作止吐藥)時引起QTc間期延長的報道,但是并沒有觀察到進展性的嚴重心律失常[23]，提示可能與患者無心臟基礎(chǔ)疾患及劑量不大有關(guān)。事實上同為PONV預防與一線治療藥物的5-HT3受體拮抗藥也存在Q-T間期延長的問題[24]。而文獻[25]報道了17000 例患者使用氟哌利多無1例發(fā)生Q-T間期延長，故小劑量(1.0～1.5 mg/d)應(yīng)該是安全的。Leonie等[26]通過觀察1009例患者應(yīng)用氟哌利多后均未發(fā)生Q-T間期延長，認為使用氟哌利多后致Q-T間期延長可能與患者同時服用苯二氮卓類藥物有關(guān)。近年來，多項研究證明急診科對不同年齡段患者使用氟哌利多安全有效的結(jié)論[27-29]。當然，目前依然普遍認為具有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(Tdp)傾向或是多源性室內(nèi)性心律失常患者還是應(yīng)避免使用氟哌利多。靜脈注射氟哌利多后Q-T間期延長致心臟意外事件的危險性與個體易感性有關(guān)，如原發(fā)性Q-T間期延長綜合癥、心力衰竭、心動過緩、電解質(zhì)失衡、藥物過量、憂郁、老齡、肝腎損害和低代謝狀態(tài)等可能會增加Q-T間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型心率失常的風險。除非其他藥物無效，否則不建議使用氟哌利多，并且在使用后必需行2～3 h心電監(jiān)護。

2.3 血流動力學影響 一般來說氟哌利多對血流動力學影響甚微，在低溫麻醉時，靜脈注射氟哌利多時可有效預防全身外周血管阻力增加。Naumenko等[17]認為靜脈注射氟哌利多2.5 mg，能夠維持良好的心功能和心指數(shù)。在某些特殊疾病如嗜鉻細胞腫瘤切除術(shù)中，靜脈注射氟哌利多可能出現(xiàn)高血壓反應(yīng)，可能與氟哌利多直接刺激腫瘤細胞釋放兒茶酚胺或抑制交感神經(jīng)末梢內(nèi)去甲腎上腺素攝取有關(guān)[4]。未明確嗜鉻細胞瘤的患者誤用氟哌利多將使麻醉危險性增加，一旦發(fā)生應(yīng)先停手術(shù)，并按高血壓危象處理原則進行及時處理，避免造成不良后果。

2.4 麻醉術(shù)后并發(fā)癥 近年來，全麻蘇醒期的安全問題受到更多專家學者的重視，手術(shù)后蘇醒期并發(fā)癥，不僅給患者帶來痛苦、增加醫(yī)療成本、增加住院天數(shù)，甚至導致再次手術(shù)及死亡。目前普遍認為氟哌利多在小劑量使用上是安全的[30]，氟哌利多不同于其他鎮(zhèn)靜安定藥，其對皮質(zhì)下、邊緣系統(tǒng)、錐體系統(tǒng)及下丘腦均有抑制作用，主要作用部位是中樞神經(jīng)的多巴胺受體系統(tǒng)，在臨床使用過程中展現(xiàn)出獨特的藥理作用。氟哌利多的運用能夠?qū)颊咝g(shù)后地治療效果、治療過程不斷地進行改進和調(diào)整，使患者無痛、舒適、安全地度過圍術(shù)期成為可能。

2.4.1 蘇醒期躁動 是麻醉蘇醒期的一種不恰當?shù)男袨椋憩F(xiàn)為興奮、躁動和定向障礙并存等。致病因素包括藥物因素、術(shù)后因素(不良刺激、催醒藥等)、患者因素等。老年人、兒童發(fā)生率較高，相當一部分蘇醒期躁動患者需要藥物干預，氟哌利多是蘇醒期躁動的最常見的治療藥物[5]。氟哌利多單次運用60 μg /kg對蘇醒期躁動患者有治療效果，但此劑量可能會引起部分患者過度鎮(zhèn)靜，出現(xiàn)倦怠、嗜睡眩暈等癥狀，建議氟哌利多復合右美托咪定0.5 μg/kg使用，在達到相同的鎮(zhèn)靜效果時，使氟哌利多劑量減少到單獨應(yīng)用的50%[7]，具有無呼吸抑制、起效快、不良反應(yīng)少的復合用藥特點。也有研究報道，氟哌利多復合咪達唑侖對急性躁動的患者效果也很顯著[31]。文獻[32]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)也具有抗蘇醒期躁動的作用，對于蘇醒期躁動首先應(yīng)對患者行蘇醒期躁動危險性的評估，如果評分較高可預防性給予抗蘇醒期躁動藥物。

2.4.2 PONV 是指在術(shù)后第1個24 h內(nèi)發(fā)生的任何惡心、干嘔、嘔吐的現(xiàn)象，除了影響藥物、食物、液體的攝入，還可導致患者水電解質(zhì)和酸堿失衡、切口裂開出血、氣道梗阻、切口疝形成、誤吸性肺炎等嚴重后果。有學者采用Meta分析認為5-HT3受體拮抗藥可能是最為合理有效的抗PONV藥[33]，但是5-HT3頭痛的發(fā)生率遠高于其他類藥物，嚴重的影響該藥的臨床使用。目前臨床仍沒有能完全消除PONV的藥物，主張丁酰苯類、皮質(zhì)激素和5-HT3受體拮抗藥等不同種類的抗PONV藥物聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[34]，但是也有研究認為氟哌利多與皮質(zhì)激素之間存在配伍禁忌[35]，使用時應(yīng)該引起重視。鑒于氟哌利多在抗PONV方面的效果，文獻[1]建議，應(yīng)將氟哌利多作為一線的止吐藥物,給藥途徑以靜脈或椎管內(nèi)藥為主，靜脈用藥時藥量小而效果更佳。有國內(nèi)學者[36]將氟哌利多采用耳穴注射的方法預防PONV，也取得了較好的效果。

2.4.3 術(shù)后疼痛 術(shù)后疼痛是圍術(shù)期每個患者必須面對的問題，術(shù)后中度至重度疼痛的發(fā)生率高達40%，嚴重影響患者的休息及創(chuàng)面的愈合、甚至誘發(fā)心腦血管意外事件的發(fā)生。有54%的蘇醒期躁動的原因是術(shù)后疼痛[37]，所以完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛對圍術(shù)期患者意義重大。產(chǎn)生術(shù)后疼痛的原因較多，最主要的原因是手術(shù)損傷，其次是生理反射引起的疼痛。李秀杰等[38]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛與IL-1β大量釋放有關(guān)。目前阿片類鎮(zhèn)痛藥依然是主要的鎮(zhèn)痛藥物，氟哌利多無鎮(zhèn)痛作用，但是其可拮抗中樞內(nèi)DA的痛興奮快神經(jīng)元(PEN)，從而提高阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果，研究顯示氟哌利多可作為阿片受體成癮者鎮(zhèn)痛時的鎮(zhèn)痛佐劑[18]。有研究表明，運用舒芬太尼聯(lián)合氟哌利多用于剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛也有良好的效果[39]，目前臨床鎮(zhèn)痛常采用阿片類鎮(zhèn)痛藥復合局部麻醉藥進行鎮(zhèn)痛或復合一些能增強阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的藥物，以減少鎮(zhèn)痛藥用量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前認為α2-腎上腺素受體對術(shù)后痛覺敏化具有調(diào)控作用[37]，氟哌利多也作用于α-腎上腺素受體系統(tǒng)，或許在這方面也具有一些作用。當然如果很好的控制了術(shù)后疼痛，也可阻止痛覺敏化的發(fā)生。

2.4.4 術(shù)后譫妄 術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)是術(shù)后神經(jīng)障礙的一種, 伴有注意力、感受、思維、記憶、精神運動和睡眠周期障礙的短暫性器質(zhì)性腦綜合征，POD多發(fā)生在術(shù)后早期[35]，也是目前圍術(shù)期臨床研究的熱點之一。POD常見于術(shù)后24～72 h，有研究顯示POD的總發(fā)病率為9～87%,不同類型的手術(shù)發(fā)病率有所差別[40]。由于缺乏特異性檢查方法，主要依據(jù)心理學量表進行診斷[31,41]，導致診斷上存在困難。一般認為,老年患者的POD發(fā)生率隨年齡增長明顯增高,老年患者的POD與長期認知功能障礙有關(guān)[42]，研究發(fā)現(xiàn)譫妄患者存在膽堿能相關(guān)因素(SAA、乙酰膽堿水平)、細胞因子(IL、CRP)、神經(jīng)損傷標志物、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子、載脂蛋白E、血清皮質(zhì)醇等一些非特異性標志物[43]，而其中CRP同POD有顯著的相關(guān)性，提示POD可能和術(shù)后炎性反應(yīng)有關(guān)；另外手術(shù)麻醉方式(如大手術(shù)、急診手術(shù)之后)、管理及麻醉藥物等所致的應(yīng)激反應(yīng)也可導致譫妄的發(fā)生[43]；術(shù)后疼痛也被認為是POD的重要原因[40],目前認為非藥物干預及預防對POD具有重要意義，在藥物治療方面，目前主流的右美托咪定(Dex)的抗POD效果并不一致，有可能與納入樣本較小、用藥方式、藥量、時間不同、患者自身情況和POD的診斷標準誤差等因素有關(guān)[43]。很多研究表明術(shù)中使用氟哌利多能明顯降低POD的發(fā)生率[39,41]，但對于POD應(yīng)采取防、治并舉的策略，藥物治療僅在預防失敗的情況下采用。

綜上所述，氟哌利多對于術(shù)后蘇醒期躁動、POD、PONV、術(shù)后疼痛都有較好的效果且安全性較高。相信通過下一步氟哌利多與多種藥物聯(lián)合運用的研究，可使氟哌利多藥效最大化、不良反應(yīng)最小化。