楊 倩，齊明明，董衛(wèi)國(guó)

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系統(tǒng)疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性、反復(fù)發(fā)作、非特異性胃腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。近年來(lái)，腸道細(xì)菌、黏膜免疫系統(tǒng)和炎癥介質(zhì)在IBD發(fā)生中的作用已得到較好的闡述[1-2]；先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和Th1、Th2和Th17細(xì)胞因子的失衡，這種失衡可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)病原藥物的不良反應(yīng)并促進(jìn)疾病的復(fù)發(fā)[3]。目前針對(duì)治療IBD研發(fā)的各種新型生物制劑[4]在臨床上使部分患者獲益，但其有效性、安全性及耐受性也引起關(guān)注，故迫切需要一種以藥物為基礎(chǔ)的替代療法來(lái)輔助治療，能更好地促進(jìn)黏膜愈合，增加藥物特異性，達(dá)到更低的毒性，并且對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作腸炎癌變能夠產(chǎn)生化學(xué)預(yù)防作用[5]，降低非進(jìn)展期腺瘤向結(jié)直腸癌的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[6]。

他汀類(lèi)藥物作為3-羥甲基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶天然底物類(lèi)似物，能通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶活性來(lái)抑制甲羥戊酸合成，從而減少膽固醇的合成；可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和極低密度脂蛋白(VLDL)的合成及上調(diào)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平的作用。除了調(diào)脂作用外，他汀類(lèi)藥物還有減少氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、抗炎等功能[7]，且這些機(jī)制可能與其降脂作用無(wú)關(guān)。目前他汀類(lèi)藥物的多效性已逐漸受到研究者們的關(guān)注[7]，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可能對(duì)新發(fā)IBD、CD和UC有保護(hù)作用，而且在老年患者(>60歲)中更強(qiáng)，尤其是在CD患者中[8]；在一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，IBD患者(尤其是UC患者)使用他汀類(lèi)藥物可減少類(lèi)固醇的使用，但仍需要進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)以確定他汀類(lèi)藥物輔助治療IBD是否可以避免免疫抑制劑治療[9]。本文將對(duì)他汀類(lèi)藥物在IBD中的作用作一概述，為研究他汀類(lèi)藥物在臨床中的應(yīng)用提供理論支持。

1 免疫調(diào)節(jié)作用

在UC和CD中，白細(xì)胞遷移是腸道疾病發(fā)生和進(jìn)展的基本事件，其中趨化因子及其受體協(xié)調(diào)了組織特異性和細(xì)胞類(lèi)型的白細(xì)胞選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)，趨化因子誘導(dǎo)顆粒胞吐、增加基質(zhì)金屬酶生成是IBD中趨化因子加劇慢性腸道炎癥和黏膜破壞的重要機(jī)制[10]。

研究表明，單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)可通過(guò)與CC趨化因子受體2(CCR2)結(jié)合引發(fā)一系列與炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥相關(guān)的事件[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IBD腸道黏膜中存在CC趨化因子配體(CCL2)/MCP-1表達(dá)，而他汀類(lèi)藥物有MCP-1/CCR2軸拮抗作用，針對(duì)MCP-1/CCR2軸靶向選擇性拮抗劑有望用于治療炎癥性疾病和癌癥[11]。干擾素誘導(dǎo)蛋白10(CXCL10)可招募病原T細(xì)胞到炎癥部位，拮抗CXCL10后可以防止小鼠腸道潰瘍形成，從而促進(jìn)隱窩細(xì)胞的存活，因此靶向CXCL10治療也可能是治療IBD的一種方法[12-13]。Lei等[14]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀在體內(nèi)外作用均能促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的增殖從而減輕DSS誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎和慢性結(jié)腸炎的T細(xì)胞遷移，從而對(duì)自身免疫性疾病產(chǎn)生有益的作用。因此，他汀類(lèi)藥物在IBD中具有免疫調(diào)節(jié)作用，而這種機(jī)制可能與調(diào)控單核細(xì)胞趨化和T淋巴細(xì)胞遷移、分化有關(guān)。

2 抗炎作用

在化學(xué)試劑誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型中以三硝基苯磺酸(TNBS)、惡唑酮(OXA)和DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型中應(yīng)用最為廣泛，其中TNBS觸發(fā)Th1表型的免疫反應(yīng)，而OXA觸發(fā)Th2表型的免疫反應(yīng)，DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型可觸發(fā)Th1/Th2表型的免疫反應(yīng)[15]。

Soliman等[16]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀呈劑量依賴性地提高了腸道的宏觀和組織學(xué)評(píng)分，降低了白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、含NLR家族Pyrint域蛋白3(NLRP3)等炎癥介質(zhì)水平；而近期一個(gè)關(guān)于瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀納米載體抗炎特性的研究證實(shí)了他汀類(lèi)藥物潛在的抗炎活性[17]。辛伐他汀抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性并減輕DSS誘導(dǎo)的急性小鼠結(jié)腸炎，而Ikeda等[18]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可減輕TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎，但卻不能減輕OXA引起的結(jié)腸炎，且在TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中辛伐他汀抑制了Th1極化免疫反應(yīng)。這說(shuō)明基于所觸發(fā)的免疫應(yīng)答反應(yīng)類(lèi)型不同，他汀類(lèi)藥物對(duì)于治療不同病因引起的IBD可能存在療效差異。Oishi等[19]研究結(jié)果表明，DSS誘導(dǎo)腸炎中炎癥標(biāo)志物的表達(dá)具有時(shí)間和區(qū)域特異性，而他汀類(lèi)藥物可顯著抑制這些炎癥介質(zhì)的表達(dá)發(fā)揮抗炎治療作用。由此表明，他汀類(lèi)藥物在IBD中具有抗炎作用與抑制NF-κB信號(hào)通路及NLRP3炎癥小體激活有關(guān)，且基于所激發(fā)免疫反應(yīng)機(jī)制不同存在療效差異。

3 抗纖維化作用

慢性或反復(fù)存在炎癥是導(dǎo)致組織慢性損傷、發(fā)生腸纖維化必要的前提條件；然而產(chǎn)膠原的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞活化，并遷移至腸道病變組織是黏膜發(fā)生纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。CD患者經(jīng)強(qiáng)抗炎治療后腸道慢性炎癥愈合過(guò)程中因纖維化可能引起腸腔纖維性狹窄，在臨床上治療困難。近年來(lái)越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)參與了組織異常修復(fù)及病理狀態(tài)下器官纖維化形成過(guò)程，而TGF-β是已知的上皮細(xì)胞EMT重要誘導(dǎo)因子。

研究發(fā)現(xiàn)，EMT是腸纖維化中成纖維細(xì)胞的一個(gè)重要來(lái)源，在CD瘺管形成過(guò)程中存在EMT[20]。Abe等[21]建立了TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎再生/愈合過(guò)程模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀在TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎愈合的較早期即可表現(xiàn)出抗纖維化活性，而這種作用與其抗炎作用不直接相關(guān)。因此，我們推測(cè)他汀類(lèi)藥物的抗纖維化作用可能與干預(yù)了EMT過(guò)程有關(guān)，但仍需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

4 保護(hù)腸道黏膜屏障功能

腸道黏膜屏障的完整是維持腸道正常生理活動(dòng)的重要基礎(chǔ)，腸道屏障損傷是IBD發(fā)病的重要原因。Sasaki等[22]研究發(fā)現(xiàn)，除了減輕DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎外，普伐他汀還可以阻斷內(nèi)皮黏附分子MAdCAM-1在黏膜表達(dá)；DSS處理可促進(jìn)黏膜內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) mRNA的降解，但這一作用可被普伐他汀阻斷，研究結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物在治療結(jié)腸炎中與其能夠保持腸壁的完整性，其機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)eNOS的表達(dá)和活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而這種作用不受膽固醇代謝的影響。

5 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是炎癥發(fā)生及發(fā)展的重要途徑。Naito等[23]在研究中發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀通過(guò)抑制與eNOS維持轉(zhuǎn)錄相關(guān)的黏膜炎癥反應(yīng)來(lái)阻止DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的發(fā)生。辛伐他汀能降低DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠腸組織中丙二醛(MDA)、環(huán)氧化酶(COX2)的水平，提高了谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)水平從而發(fā)揮抗氧化作用。Shin等[24]發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀治療后DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎宏觀炎癥得到改善，且能顯著降低經(jīng)TNF-α處理IEC-6細(xì)胞中活性氧(ROS)的產(chǎn)生。由此表明，他汀類(lèi)藥物可降低MDA、COX2、ROS水平及提高GSH、SOD水平發(fā)揮抗氧化作用應(yīng)用于IBD的輔助治療。

6 抗凋亡作用

還有研究者發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀還能明顯降低DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠腸組織中cleaved caspase-3、caspase-7表達(dá)水平，并可降低TNF-α處理的IEC-6腸上皮細(xì)胞中凋亡相關(guān)因子水平[24]。從而表明他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)抗凋亡在IBD中發(fā)揮治療作用，但其具體機(jī)制仍需更多、更深入的研究探討證實(shí)。

7 結(jié)論和未來(lái)方向

綜上所述，他汀類(lèi)藥物在IBD中存在顯著免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化、抗凋亡等作用，其主要機(jī)制是抑制甲羥戊酸途徑中HMG-CoA合成[25]，鑒于目前多數(shù)研究?jī)H揭示了他汀類(lèi)藥物對(duì)細(xì)胞/動(dòng)物表型調(diào)控的影響，更進(jìn)一步的機(jī)制少有研究。但除了膽固醇外，甲羥戊酸下游產(chǎn)物還有多萜醇、泛醌、類(lèi)異戊二烯等，且均參與許多已知的細(xì)胞生理及病理調(diào)節(jié)過(guò)程。法尼酰焦磷酸鹽(farnesyldiphosphate，F(xiàn)PP)和香葉酰香葉酰焦磷酸鹽(Geranylgeranyl pyrophosphat，GGPP)是甲羥戊酸途徑中兩個(gè)關(guān)鍵的下游中間體，分別是許多蛋白翻譯后修飾(如香葉酰香葉酰化、法尼基化)的重要底物，法尼基化的Ras小G蛋白與腫瘤增殖、凋亡等有關(guān)，RhoA與中性粒細(xì)胞的遷移有關(guān)并參與炎癥發(fā)生。香葉基香葉基焦磷酸合酶1(GGPPS1)是催化FPP合成GGPP的關(guān)鍵酶，發(fā)揮重要作用。如目前有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，靶向抑制GGPPS1可減輕LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷[26]，在肝星狀細(xì)胞中特異性敲低GGPPS可通過(guò)調(diào)控RhoA/Rock通路來(lái)減輕CCl4誘導(dǎo)的慢性肝纖維化[27]，調(diào)節(jié)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)纖維化進(jìn)程[28]等。因此我們認(rèn)為,他汀類(lèi)藥物發(fā)揮生物多效性作用的是通過(guò)抑制其下游關(guān)鍵中間產(chǎn)物GGPP和FPP發(fā)揮作用，而GGPPS1在這個(gè)過(guò)程中可能扮演了比較重要的角色，這也將為未來(lái)針對(duì)甲羥戊酸途徑進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究提供了切入點(diǎn)。

IBD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究表明他汀類(lèi)藥物多效性作用可進(jìn)一步為該病提供良好的輔助治療效果，我們期待未來(lái)更多、更深入性研究來(lái)證實(shí)，也期望他汀類(lèi)藥物在臨床能成為IBD的有效輔助治療藥物，從而提高IBD患者的生活質(zhì)量。