龔?fù)?，羅輝宇，張振，薛佩彤

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院，湖北襄陽(yáng)441100

利多卡因是一種中效酰胺類(lèi)局部麻醉藥，于1942年首次合成，并于1948年在瑞典應(yīng)用于臨床[1]。其作為鈉通道阻滯劑，直接作用于細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈉通道(VGSC)，抑制Na+內(nèi)流，降低動(dòng)作電位的上升速度使其達(dá)不到閾電位，具有起效快、擴(kuò)散性好和穿透力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，主要用于區(qū)域阻滯麻醉等。利多卡因也是ⅠB類(lèi)抗心律失常藥，具有膜穩(wěn)定性，可選擇性作用于浦肯野纖維細(xì)胞、心室肌細(xì)胞，促進(jìn)K+外流而相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在臨床中主要用于術(shù)中室性心律失常的防治。隨著藥理學(xué)研究及臨床應(yīng)用的不斷深入，靜脈注射利多卡因被證明具有鎮(zhèn)痛作用而不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，可減少阿片藥物用量，抑制嗆咳反射，降低呼吸抑制，抗炎，減少術(shù)后惡心嘔吐(PONV)發(fā)生，加速患者術(shù)后康復(fù)的作用。隨著加速康復(fù)外科(ERAS)及去阿片多模式鎮(zhèn)痛理念的發(fā)展，靜脈注射利多卡因在全身麻醉中可起到關(guān)鍵作用[2]。本綜述分析了靜脈注射利多卡因在全身麻醉中各方面的應(yīng)用，探索其更廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

1 靜脈注射利多卡因在全身麻醉中的應(yīng)用

1.1 預(yù)防全身麻醉藥物注射痛 全身麻醉在誘導(dǎo)時(shí)，常用麻醉藥物如丙泊酚、依托咪酯、羅庫(kù)溴銨等均易引起注射痛，給患者造成不適和麻醉滿意度降低。有研究報(bào)告，注射疼痛的發(fā)生率可高達(dá)28%～90%[3]。在眾多預(yù)防注射疼痛的措施中，靜脈注射利多卡因預(yù)處理是目前認(rèn)為最有效的方法[4]。

丙泊酚作為臨床最常用的麻醉藥，可引起皮膚和黏膜刺激，導(dǎo)致注射部位疼痛。目前，丙泊酚引起注射痛的機(jī)制尚不清楚，但主要有局部刺激和中樞刺激。研究認(rèn)為，注射痛與高水平游離丙泊酚濃度有關(guān)，解離的丙泊酚穿過(guò)血管并刺激傷害感受器或神經(jīng)末梢引起疼痛[5]。Wong等[6]研究認(rèn)為，解離的丙泊酚可通過(guò)激活血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)，釋放緩激肽、前列腺素等引起中樞性疼痛。

基于以上作用機(jī)制，利多卡因作為局部麻醉藥直接作用與血管平滑肌，抑制傷害性刺激傳遞；在兩者混合應(yīng)用時(shí)，可能因?yàn)槔嗫ㄒ螓}酸鹽是一種弱的游離堿陽(yáng)離子溶液降低了丙泊酚pH值。除局部作用外，利多卡因在中樞性抗傷害作用機(jī)制包括：激活C傳入神經(jīng)元、脊髓背角相關(guān)神經(jīng)元，使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的突觸后去極化減少，以及阻斷外周背根神經(jīng)節(jié)和中樞鈉離子電壓門(mén)控通道[7]。

丙泊酚內(nèi)混合利多卡因、預(yù)先給予利多卡因均可減輕注射痛，目前丙泊酚-利多卡因混合液不良反應(yīng)未見(jiàn)報(bào)道。但離體研究中觀察到40 mg利多卡因與丙泊酚混合時(shí)間﹥30 min后，可見(jiàn)直徑﹥5 μm的液滴，而20 mg利多卡因混合時(shí)未出現(xiàn)，表明兩者混合液的穩(wěn)定性呈時(shí)間-劑量依賴；當(dāng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或者利多卡因劑量過(guò)大時(shí)，可導(dǎo)致肺栓塞等不良反應(yīng)[8]。

研究表明，在預(yù)防注射痛方面，不論是混合給藥還在預(yù)先給藥，利多卡因均可顯著降低注射痛，且低劑量與高劑量之間無(wú)差異，推薦劑量為利多卡因劑≤20 mg或0.2 mg/kg[9]。

1.2 抑制氣管插管、拔管及阿片類(lèi)藥物引起的嗆咳反應(yīng) 嗆咳本身是一種氣道保護(hù)性反射，但在急診或者全身麻醉深度或鎮(zhèn)痛欠佳行氣管插管、拔管時(shí)，嗆咳可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如喉痙攣、支氣管痙攣、顱內(nèi)壓增高、高血壓、心動(dòng)過(guò)速甚至心跳驟停等，可造成氣管插管困難甚至失敗而導(dǎo)致低氧血癥[10]。

阿片類(lèi)藥物是全身麻醉誘導(dǎo)中不可或缺的藥物之一，但在誘導(dǎo)過(guò)程中尤其是兒童，極易誘發(fā)明顯的嗆咳反應(yīng)[11]。其作用機(jī)制可能是對(duì)迷走神經(jīng)核的直接刺激，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，甚至引起肌肉強(qiáng)直；同時(shí)肺黏膜中刺激性受體的激活、肺泡C纖維感受器以及μ阿片受體激活后神經(jīng)肽、組胺等物質(zhì)釋放等[12]。利多卡因可通過(guò)抑制肺泡和支氣管C纖維感受器的激活，選擇性抑制脊髓中的疼痛傳遞，減少活性外周纖維的強(qiáng)直神經(jīng)放電以及神經(jīng)肽釋放和繼發(fā)性神經(jīng)變化，從而降低氣道反應(yīng)性[13]。目前研究表明，靜脈注射利多卡因在0.5～2.0 mg/kg呈劑量依賴性抑制氣管插管、氣管拔管及阿片類(lèi)藥物引起的嗆咳[14，10]。

1.3 減少術(shù)中阿片類(lèi)藥物劑量 圍手術(shù)期疼痛管理是麻醉科醫(yī)生最關(guān)注的問(wèn)題之一。目前，強(qiáng)效純激動(dòng)阿片類(lèi)藥物在圍手術(shù)期疼痛管理中仍起著舉足輕重的地位，但大劑量阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用伴隨著如惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、肌僵、肌陣攣等嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，使患者醫(yī)療費(fèi)用增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)[15]。因此，去阿片多模式鎮(zhèn)痛與ERAS理念相契合，通過(guò)利多卡因等藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，以減少阿片類(lèi)藥物的用量。

靜脈注射利多卡因具有鎮(zhèn)痛、抗高血壓和抗炎特性。它不僅可以阻斷Na+通道，還可以解偶聯(lián)G蛋白，阻斷NMDA受體，減少循環(huán)炎性細(xì)胞因子，防止繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏和中樞敏感化[16，17]，從而降低術(shù)中阿片類(lèi)藥物使用。靜脈注射利多卡因可能對(duì)老年人群更有益，因?yàn)檫@些患者可能對(duì)阿片類(lèi)藥物的呼吸抑制作用高度敏感。

目前，靜脈注射利多卡因的最佳劑量及給藥方式尚有爭(zhēng)議。但大量研究表明，在全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)，靜脈給予利多卡因負(fù)荷量0.5～2.0 mg/kg；術(shù)中持續(xù)靜脈泵注利多卡因1.5～2.0 mg/(kg·h)可顯著降低術(shù)中阿片類(lèi)藥物用量，且未出現(xiàn)局麻藥中毒反應(yīng)[18，19]。

目前，大多數(shù)研究為靜脈注射利多卡因在腹部微創(chuàng)手術(shù)及腸道鏡檢中降低阿片類(lèi)藥物使用劑量，然而在其他類(lèi)別手術(shù)或者操作中并未見(jiàn)報(bào)道，其鎮(zhèn)痛效果有待進(jìn)一步研究。

1.4 減少全身麻醉中鎮(zhèn)靜藥物使用劑量 丙泊酚具有起效時(shí)間短、恢復(fù)速度快、患者滿意度高等特點(diǎn)，但其呼吸及血流動(dòng)力學(xué)方面的并發(fā)癥也相對(duì)較多。研究表明，丙泊酚麻醉期間，靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg通過(guò)降低Cp50值顯著增加丙泊酚的作用效果，而靜脈注射利多卡因0.5 mg/kg對(duì)丙泊酚的Cp50值沒(méi)有任何影響[20]。這就意味著靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg降低了丙泊酚的用量，同時(shí)也影響了麻醉深度。靜脈注射利多卡因還可有效緩解內(nèi)臟痛，可使揮發(fā)性麻醉藥需求量降低30%～40%[21]。在無(wú)痛胃腸鏡全身麻醉過(guò)程中，靜脈注射利多卡因可使丙泊酚用量降低50%，同時(shí)利多卡因可增加人體對(duì)二氧化碳的敏感性，從而改善通氣，降低低氧血癥的發(fā)生概率[18]。

1.5 抑制炎癥反應(yīng)，延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少痛覺(jué)敏感發(fā)生 利多卡因也是細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，可抑制中性粒細(xì)胞(PMN)黏附、聚集，減少氧自由基和蛋白水解酶釋放，穩(wěn)定細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)[22]。很多研究結(jié)果表明，靜脈注射利多卡因可以減少細(xì)胞促炎性因子的表達(dá)[23]。Giraldes等[24]在研究肌纖維病變患者中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射利多卡因可明顯降低血漿IL-1、 IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子水平，然而這些炎癥因子往往與器官損傷(如肺損傷、腦缺血缺氧損傷)、術(shù)后疼痛、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙等密切相關(guān)。其機(jī)制均可能與利多卡因?qū)β樽硎中g(shù)創(chuàng)傷的抗炎調(diào)節(jié)作用有關(guān)[22]。

1.6 減少PONV的發(fā)生 靜脈注射利多卡因可使PONV發(fā)生率降低10%～20%[25]，這似乎部分歸因于減少了阿片類(lèi)藥物用量，而減少了相應(yīng)不良反應(yīng)。然而，研究表明減少的阿片類(lèi)藥物與PONV沒(méi)有相關(guān)性。其降低PONV可能歸功于靜脈注射利多卡因抑制了機(jī)體炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，增加了胃腸道蠕動(dòng)，降低腸梗阻發(fā)生概率，減少了術(shù)后內(nèi)臟疼痛所致患者不適感受[26]。

2 靜脈注射利多卡因在全身麻醉應(yīng)用中的禁忌證及不良反應(yīng)

利多卡因主要通過(guò)肝臟代謝清除，通過(guò)CYP3A4酶代謝為單乙基甘氨酸二酰亞胺(MEGX)；MEGX占代謝產(chǎn)物的80%，影響著利多卡因的療效和毒性，可用作評(píng)價(jià)患者肝功能的動(dòng)態(tài)指標(biāo)。僅有約10%的利多卡因被腎臟消除，并且研究表明腎功能下降時(shí)，并不需要降低利多卡因用量。根據(jù)利多卡因藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn)，臨床中以下人群在全身麻醉中輸注利多卡因務(wù)必謹(jǐn)慎：①心臟傳導(dǎo)異常的患者；②癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的患者；③肝功能異常患者；④利多卡因過(guò)敏的患者等。

利多卡因的不良反應(yīng)一般是神經(jīng)感覺(jué)相關(guān)反應(yīng)，通常劑量的利多卡因輸注所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性并不常見(jiàn)，毒性反應(yīng)相對(duì)溫和，且呈濃度依賴性和可逆性[27]。靜脈注射利多卡因最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是精神混亂、惡心、口周麻木，耳鳴和頭暈逐漸發(fā)作，并隨著輸注的減慢或停止而迅速逆轉(zhuǎn)；嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、昏迷和(或)心律失常和心臟驟停等。

當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重利多卡因中毒時(shí)，建議靜脈輸注20%脂質(zhì)乳劑[28]，例如Intralipid 等。其可將血漿中游離利多卡因螯合在脂質(zhì)乳劑中，使其從水性漿液相中除去，從而起到解毒作用。美國(guó)區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ASRA)指南建議靜脈推注1.5 mL/kg的20%脂質(zhì)乳劑，在心血管穩(wěn)定性恢復(fù)后至少10 min輸注0.25 mL/(kg·min)直至中毒癥狀完全消失[29]。

綜上所述，在全身麻醉過(guò)程中靜脈注射利多卡因，能夠減輕靜脈麻醉對(duì)穿刺部位血管的刺激，提高患者舒適度，降低氣管插管及拔管過(guò)程中的嗆咳反應(yīng)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，以及保護(hù)重要臟器的作用。靜脈注射利多卡因可減少全身麻醉藥物及阿片類(lèi)藥物用量，降低藥物相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，節(jié)約了相應(yīng)的醫(yī)療資源；同時(shí)，靜脈注射利多卡因可以緩解術(shù)后內(nèi)臟痛，促進(jìn)胃腸功能早期恢復(fù)，減少PONV發(fā)生率，降低了再入院概率，縮短住院時(shí)間，提高患者就醫(yī)滿意度。在ERAS及去阿片化多模式鎮(zhèn)痛的理念指導(dǎo)下，利多卡因作為一種廉價(jià)易得的臨床一線用藥，除了局部麻醉作用外，其在全身麻醉中所具有的良好應(yīng)用價(jià)值，值得我們進(jìn)一步深入探索和研究，更加全面地開(kāi)拓利多卡因在臨床應(yīng)用中的潛能。