羅棉 羅秋林 蒙如慶

【關(guān)鍵詞】 血液透析;肌少癥;影響因素;干預(yù)措施

中圖分類號(hào)：R692 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.013

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是我國(guó)終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）主要替代療法之一，雖然透析技術(shù)發(fā)展迅速，但MHD遠(yuǎn)期療效并不理想，相關(guān)慢性并發(fā)癥如肌少癥（Sarcopenia）仍較常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者活動(dòng)能力、生活質(zhì)量與壽命，加重醫(yī)療工作及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。導(dǎo)致MHD患者肌少癥的因素較多，如營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、內(nèi)環(huán)境及內(nèi)分泌紊亂、缺乏運(yùn)動(dòng)等，筆者就近年來(lái)MHD肌少癥的發(fā)病因素和干預(yù)措施進(jìn)行綜述，為早期防治和延緩肌少癥提供借鑒。

1 MHD患者肌少癥研究概述

肌少癥是一種與增齡性相關(guān)的骨骼肌衰老性疾病，以肌力、肌量或肌質(zhì)下降及功能減退為主要特征的退行性綜合征。隨著腎功能衰退，ESRD病人出現(xiàn)肌力下降、選擇性肌肉結(jié)構(gòu)改變和肌肉萎縮，稱為尿毒癥肌少癥[1]，表現(xiàn)為肌力減退，體能下降，虛弱無(wú)力，活動(dòng)困難，易跌倒、骨折、致殘等。研究發(fā)現(xiàn)MHD患者肌少癥發(fā)生率為4%～63%[2]，與疾病預(yù)后密切相關(guān)，增加了患者住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用和病死率，近年來(lái)備受重視。

MHD患者有衰弱乏力、肌肉萎縮、體重下降、步行緩慢、反復(fù)跌倒、活動(dòng)困難等癥狀或體征應(yīng)考慮肌少癥可能，臨床診斷流程如下。①篩查：SARC-F問(wèn)卷由力量、步行能力、起身、爬樓和跌倒經(jīng)歷五方面構(gòu)成，具有中度的敏感性和較高的特異性，是最有效和最一致的肌少癥篩查、評(píng)估工具。Ishii評(píng)分法有年齡、小腿圍、握力三項(xiàng)內(nèi)容，納入指標(biāo)客觀、易獲得、操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確度高，篩檢價(jià)值較高，臨床中更廣為受用。②肌力評(píng)估：肌力是評(píng)估肌肉功能最可靠的指標(biāo)，握力是判斷肌力的首選指標(biāo)。研究推薦選擇主力手于透析前行握力測(cè)量，即使其為造瘺手，握力仍明顯高于非主力手[3]。握力測(cè)量簡(jiǎn)單易行、快速安全，推薦在醫(yī)院、社區(qū)常規(guī)使用。手握力測(cè)量困難時(shí)可用椅立測(cè)試代替，讓患者在無(wú)手臂協(xié)助下從椅子上站起5次所需時(shí)間以評(píng)價(jià)患者腿部肌力及耐力。③肌量、肌質(zhì)確診：雙能X線吸收法（DXA）用于肌量測(cè)定，其結(jié)果會(huì)受到機(jī)體水合狀態(tài)的影響，建議透析后測(cè)定。DXA無(wú)創(chuàng)、易操作、耗時(shí)短、輻射劑量較少，廣泛應(yīng)用于臨床。生物電阻抗分析法（BIA）依據(jù)機(jī)體導(dǎo)電性間接測(cè)量肌量估計(jì)值，以特定人群DXA測(cè)得的肌量作為參考進(jìn)行轉(zhuǎn)換。BIA價(jià)廉、便攜、無(wú)輻射，但缺乏參考人群標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)模型，且易受到機(jī)體水合狀態(tài)、溫度變化、年齡等影響，結(jié)果的精確度存在爭(zhēng)議。CT、MRI可精確區(qū)分身體組織結(jié)構(gòu)，測(cè)量各個(gè)部位肌肉的橫截面積，是無(wú)創(chuàng)評(píng)估肌肉質(zhì)量和數(shù)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)參考范圍，且存在設(shè)備有限、費(fèi)用昂貴、輻射暴露、耗時(shí)長(zhǎng)、需專業(yè)技術(shù)操作等缺點(diǎn)。④體能測(cè)試評(píng)估嚴(yán)重程度，有簡(jiǎn)易體能狀況量表（SPPB）、起立-行走測(cè)試（TUG）、步速等，步行及平衡障礙等病人不能測(cè)量。常用步速測(cè)定為4 m行走速度測(cè)試，其價(jià)廉、可靠、快速、安全，在實(shí)踐中被廣泛使用。SPPB是包含椅立測(cè)試、平衡測(cè)試和步速的一個(gè)綜合測(cè)試，多用于科研。TUG要求受測(cè)者從標(biāo)準(zhǔn)的椅子上站起來(lái)，直走到3 m的標(biāo)記處，轉(zhuǎn)身返回再坐下。以上EWGSOP2[4]最新的肌少癥診斷流程同樣適用于MHD患者，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者情況選擇最佳安全的測(cè)試方案。

2 MHD患者肌少癥的影響因素

2.1 營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥綜合征

蛋白質(zhì)能量代謝障礙（protein-energy wasting，PEW）和炎癥是MHD患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。PEW是以機(jī)體蛋白質(zhì)及能量?jī)?chǔ)存減少為特征的營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂狀態(tài)。MHD患者PEW發(fā)病率較高，與飲食控制、透析時(shí)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失、毒素蓄積、尿毒癥消化道功能障礙、營(yíng)養(yǎng)吸收不良、蛋白合成抑制等因素有關(guān)，引起肌肉蛋白分解、肌萎縮、活動(dòng)耐力下降、抵抗力低下等。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)越差者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)越高，炎癥因子也是MHD肌少癥的重要危險(xiǎn)因素[5]。透析膜的生物不相容性、透析用水純凈度、導(dǎo)管相關(guān)性感染、反復(fù)穿刺、氧化應(yīng)激等誘發(fā)炎癥細(xì)胞活化，血液中IL-6、TNF和CRP等炎癥因子增高，激活A(yù)TP依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和（或）NF-κB途徑，使可溶性肌動(dòng)蛋白片段斷裂、肌蛋白降解和肌肉消耗，導(dǎo)致肌肉萎縮[1]。

2.2 內(nèi)分泌-內(nèi)環(huán)境紊亂

MHD患者內(nèi)分泌及內(nèi)環(huán)境紊亂可導(dǎo)致或加重肌少癥的發(fā)生。可能機(jī)制包括，①胰島素抵抗-血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）過(guò)度表達(dá)聯(lián)合作用：胰島素抵抗及AngⅡ過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致骨骼肌胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）/PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，進(jìn)而抑制PI3K/Akt通路，最終加劇MHD患者肌肉蛋白降解[1]。國(guó)外學(xué)者進(jìn)行為期9年的隨訪隊(duì)列研究證實(shí)了糖尿病是MHD患者患肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。②代謝性酸中毒（metabolic acidosis，MA）：MA通過(guò)激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和UPS通路，抑制胰島素和IGF-1的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)而增加腎上腺糖皮質(zhì)激素釋放，使細(xì)胞內(nèi)蛋白降解增加、合成降低[7];MA可破壞支鏈氨基酸，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解，從而促進(jìn)PEW[8]。③維生素D（VitD）缺乏：活性VitD作用于骨骼肌細(xì)胞表面的VitD受體，通過(guò)基因組或非基因組效應(yīng)使骨骼肌收縮、促進(jìn)骨骼肌蛋白合成、肌纖維增殖及分化、纖維體積增大及數(shù)量增多[9];VitD缺乏可激活泛素蛋白酶、泛素連接酶及TGF-β等信號(hào)傳導(dǎo)增加肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解導(dǎo)致肌肉萎縮[10]。④性激素：隨著年齡的增加，體內(nèi)性激素逐漸下降，低水平性激素與肌肉質(zhì)量、體能下降相關(guān)。男性的睪酮與肌肉質(zhì)量及力量的增加顯著相關(guān)，MHD男性患者催乳素清除減弱及尿毒癥抑制促黃體生成素信號(hào)在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中傳導(dǎo)引起睪酮缺乏[1]，低水平睪酮通過(guò)受損的IGF-1信號(hào)通路和（或）上調(diào)肌生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)促進(jìn)肌肉蛋白降解[11]。而女性的雌二醇與肌肉質(zhì)量和力量相關(guān)，絕經(jīng)后女性接受雌激素替代治療可以改善肌球蛋白功能，肌肉中雌激素受體含量也有一定增加，有益于提高肌肉力量[12]。⑤生長(zhǎng)激素（GH）：嚴(yán)重的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）存在GH及IGF-1抵抗，使GH通過(guò)IGF-1介導(dǎo)正向調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B途徑的蛋白質(zhì)合成減弱，并影響叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O對(duì)蛋白質(zhì)分解的抑制作用，促使肌肉蛋白合成下降，分解增加，導(dǎo)致肌肉萎縮[13]。隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究提示rhGH與rhIGF-1聯(lián)合治療后MHD患者整體蛋白質(zhì)凈平衡提高，而單獨(dú)rhIGF-1卻影響不大[14]。GH治療可能是緩解體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝，預(yù)防肌少癥的有效輔助療法。

2.3 運(yùn)動(dòng)-心理狀態(tài)

抑郁是MHD肌少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]，MHD肌少癥患者焦慮、抑郁發(fā)病率高，與骨骼肌質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[15]。目前心理因素與肌少癥的聯(lián)系機(jī)制尚未明確，可能與缺乏鍛煉、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等有關(guān)。MHD患者長(zhǎng)期久坐缺乏運(yùn)動(dòng)，而透析中運(yùn)動(dòng)（intradialytic exercise，IDE）是提高M(jìn)HD患者體能和生活質(zhì)量的安全途徑。運(yùn)動(dòng)可減緩或逆轉(zhuǎn)肌力減弱與功能障礙，增強(qiáng)肌肉功能，對(duì)心理調(diào)節(jié)起積極的作用。因此臨床醫(yī)師應(yīng)重視患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)和心理疏導(dǎo)。

2.4 社會(huì)人口學(xué)特征-透析因素

①年齡：隨著年齡增長(zhǎng)，肌細(xì)胞數(shù)量、肌漿網(wǎng)量、鈣泵能力、肌肉收縮力量及收縮時(shí)間下降，肌間隔結(jié)構(gòu)紊亂、氧化損傷、神經(jīng)性退化、新陳代謝減弱等，伴有慢性疾病的老年患者肌少癥發(fā)病率更高。研究發(fā)現(xiàn)MHD患者肌少癥發(fā)生率為33%，年齡>60歲患者發(fā)生率為50%，年齡越大發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[16]。②性別：MHD肌少癥發(fā)生率男性高于女性，可能與男性睪酮缺乏及易厭食誘發(fā)骨骼肌蛋白消耗有關(guān)[5]。③種族：不同種族肌少癥發(fā)病率不同，與黑人和白人相比，亞洲人肌少癥發(fā)病率較高[17]。④透析時(shí)間是MHD肌少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，透齡越長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)越高，與長(zhǎng)期透析營(yíng)養(yǎng)成分流失等有關(guān)[18]。⑤血液透析濾過(guò)、血液灌流比血液透析更能有效清除大中分子毒素和炎癥介質(zhì)，改善患者微炎癥狀態(tài)，有助于延緩肌肉衰竭。聯(lián)合透析更能改善患者的氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)，維持患者血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定，增強(qiáng)抗氧化能力[19]。⑥一些MHD患者治療依從性差，體內(nèi)毒素和炎癥因子蓄積，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生，且低透析量治療時(shí)CRP水平升高，尿素氮清除率低，透析不充分。

2.5 其他因素

老年人肌肉損傷后修復(fù)能力差，肌星狀細(xì)胞功能受損、數(shù)量減少、線粒體功能障礙、肌細(xì)胞凋亡、肌纖維及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少，尿毒癥惡病質(zhì)患者體內(nèi)肌抑素過(guò)度表達(dá)、甲狀旁腺素（PTH）分泌增高，認(rèn)知功能障礙、環(huán)境及遺傳因素與共病狀態(tài)等諸多因素也影響肌肉萎縮。

3 干預(yù)措施

3.1 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充

營(yíng)養(yǎng)不良是MHD肌少癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，改善蛋白質(zhì)及熱量攝入是干預(yù)MHD患者營(yíng)養(yǎng)不良的措施之一。KDOQI指南建議MHD患者蛋白攝入量（DPI）不得少于1.2 g/（kg·d），其中至少50%為高生物學(xué)價(jià)值的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)是構(gòu)成肌肉組織的重要組成成分，維持優(yōu)質(zhì)蛋白及必需氨基酸攝入平衡可促進(jìn)骨骼肌蛋白合成，有益于預(yù)防MHD肌少癥發(fā)生。EBPG營(yíng)養(yǎng)指南推薦MHD患者膳食攝入能量為30～40 kcal/（kg·d），蛋白質(zhì)為1.2 g/（kg·d）[20]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)低通量透析患者DPI在0.8～1.2 g/（kg·d）既能改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，又可減輕高磷血癥及酸中毒[21]，但仍需大樣本、多中心研究驗(yàn)證。目前國(guó)內(nèi)MHD肌少癥患者DPI尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，亟待進(jìn)一步研究探討。

3.2 藥物治療

3.2.1 維生素D

CKD患者VitD嚴(yán)重缺乏，根據(jù)一般人群PTH分泌與25（OH）D3水平反饋抑制的最低拐點(diǎn)，KDIGO指南建議CKD患者血清25（OH）D3水平保持在>75 nmol/L，也有研究建議25（OH）D3>50 nmol/L足以抑制PTH[9]。其他研究提示每天補(bǔ)充VitD 800～1000 IU，足以維持體內(nèi)生理需要及改善肌力和平衡能力[10]。BATAILLE等[22]研究表明MHD患者血漿25（OH）D3水平與手握肌力呈正相關(guān)，25（OH）D3在30 ng/mL以下時(shí)與握力之間存在“劑量-效應(yīng)”關(guān)系，而大于30 ng/mL以上時(shí)不存在。補(bǔ)充VitD利于改善骨骼肌質(zhì)量與強(qiáng)度，抑制炎癥因子，預(yù)防肌少癥的發(fā)生[23]，但最佳劑量或濃度VitD促進(jìn)肌肉新陳代謝一直存在爭(zhēng)議，需要更多前瞻性研究來(lái)證明。

3.2.2 碳酸氫鈉

MA是CKD常見(jiàn)并發(fā)癥，特別是當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率低于30 mL/（min·1.73 m2）時(shí)。MA與CKD患者蛋白質(zhì)分解代謝、礦物質(zhì)骨代謝紊亂、肌萎縮、慢性炎癥、葡萄糖穩(wěn)態(tài)失衡、心功能受損、病情進(jìn)展和死亡率增加相關(guān)[24]。指南建議患者血清碳酸氫鹽水平小于22 mmol/L時(shí)開(kāi)始補(bǔ)堿治療，動(dòng)脈血碳酸氫鹽理想濃度維持在24～26 mmol/L[25]，糾正MA并補(bǔ)充碳酸氫鈉治療可使血漿支鏈氨基酸升高，改善營(yíng)養(yǎng)狀況及肌肉功能、增加瘦體重，延緩腎功能衰退[26]。

3.2.3 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明AngⅡ可以誘導(dǎo)肌肉蛋白分解，ARB可減少骨骼肌消耗，對(duì)肌肉功能和質(zhì)量損失有保護(hù)作用[27]。LIN等[28]研究也證實(shí)ARB使用對(duì)血液透析患者肌力有潛在的保護(hù)作用。

3.2.4 激素

MHD患者肌少癥與體內(nèi)激素低水平相關(guān)，維持穩(wěn)定的激素水平對(duì)預(yù)防和延緩肌少癥有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)MHD患者血漿中Irisin（鳶尾素）與肌少癥顯著相關(guān)，Irisin可以改善成肌細(xì)胞自噬及改善肌肉功能，Irisin可能是治療肌少癥的新方向，但其作用機(jī)制尚未完全清楚[29～30]。另外，睪酮、雌激素、GH等也可治療肌少癥，但因其副作用在臨床上很少應(yīng)用。

3.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)

運(yùn)動(dòng)療法包括IDE和透析間期運(yùn)動(dòng)，IDE臨床研究最多，包括有氧運(yùn)動(dòng)、阻力運(yùn)動(dòng)和綜合運(yùn)動(dòng)等。有氧運(yùn)動(dòng)有模擬踏車、慢跑、游泳、騎自行車等，阻力訓(xùn)練有彈力帶、啞鈴、沙袋、肌力練習(xí)器等。運(yùn)動(dòng)鍛煉是非藥物干預(yù)肌少癥的最好方式之一，可改善葡萄糖耐量及胰島素敏感性，增加葡萄糖利用率，增強(qiáng)肌原纖維蛋白質(zhì)合成，改善肌力和肌肉功能[31]，降低氧化應(yīng)激水平和蛋白熱能消耗，抑制蛋白分解，提高生活質(zhì)量[32]。據(jù)報(bào)道[33]MHD患者運(yùn)動(dòng)處方如下，①時(shí)間與頻率：20～30 min/次，3～5次/周，間隔2 d，維持8～12周;②強(qiáng)度：運(yùn)動(dòng)時(shí)心率不超過(guò)最大心率的60%～70%，結(jié)合Borg主觀勞累分級(jí)確定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，建議低中強(qiáng)度;③方式：有氧、抗阻、綜合運(yùn)動(dòng)等，可結(jié)合患者習(xí)慣、喜好及設(shè)備條件。而有不穩(wěn)定的心臟疾病、身體因素限制（如殘疾）、血糖控制欠佳、活動(dòng)性感染或合并其他疾病活動(dòng)期及血管通路問(wèn)題等不建議運(yùn)動(dòng)。一項(xiàng)前瞻性研究表明經(jīng)6個(gè)月IDE，患者背部肌肉力量、軀干前后活動(dòng)、肘部伸展運(yùn)動(dòng)及坐立速度、體力活動(dòng)得到明顯提高[34]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)IDE安全有效，不良事件風(fēng)險(xiǎn)極低，定期鍛煉可作為MHD患者重要的輔助治療手段。鑒于MHD患者基礎(chǔ)疾病的差異，制定個(gè)體化、循序漸進(jìn)、安全性高的運(yùn)動(dòng)處方尤為重要。

3.4 心理干預(yù)

MHD肌少癥與心理因素相關(guān)，嚴(yán)重抑郁焦慮、食欲欠佳、失眠等出現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)攝入不足、運(yùn)動(dòng)減少與肌少癥相互影響。而IDE干預(yù)可以明顯改善MHD患者心態(tài)和身體功能[34]。臨床上患者的焦慮、抑郁跟疾病癥狀有重疊常被忽視而得不到很好的干預(yù)治療，關(guān)注患者的心理狀態(tài)，改善焦慮、抑郁狀態(tài)對(duì)預(yù)防或緩解肌少癥不容忽視。

4 小結(jié)

綜上所述，肌少癥嚴(yán)重影響MHD患者活動(dòng)能力、生活質(zhì)量和預(yù)后，血透醫(yī)師需要重視該并發(fā)癥的早期識(shí)別篩查及合理干預(yù)，但MHD患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制、影響因素、干預(yù)治療措施尚需要更多大樣本、前瞻性研究探討，為臨床提供診治指南以提高M(jìn)HD患者的生活質(zhì)量與預(yù)后極為必要。

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（收稿日期：2020-04-02 修回日期：2020-04-26）

（編輯：潘明志）