倪淑瑤，林 嵐

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40歲以前出現(xiàn)的卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、FSH水平升高、雌激素波動(dòng)性下降，發(fā)病率為1%～5%，并有增加趨勢(shì)［1］。女性的卵巢功能減退是一個(gè)逐步進(jìn)展的過(guò)程，POI是卵巢功能減退到一定階段時(shí)所發(fā)生的疾病狀態(tài)，另外還有卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）和卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）兩種狀態(tài)，如果不加以重視及治療，將會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成為POF，對(duì)女性的身心健康和家庭和諧都有極大的影響，所以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。目前POI的發(fā)病機(jī)制仍不明確，尚無(wú)恢復(fù)卵巢功能的有效方法，現(xiàn)將POI的中西醫(yī)病因研究與治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 POI的中西醫(yī)病因研究

1.1 POI西醫(yī)病因研究

遺傳因素。包括染色體的異常和基因突變，其中X染色體的異常約占異常染色體核型的94%，但具體機(jī)制仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)HFM1基因的錯(cuò)義突變可導(dǎo)致細(xì)胞中mRNA剪接的改變，這可能是導(dǎo)致POI的原因。該團(tuán)隊(duì)對(duì)2名被確診為POI的姐妹家族的遺傳基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SYCE1的缺失也有可能是POI的原因［2-3］。

醫(yī)源性因素。包括手術(shù)、放療、化療［4］。手術(shù)可引起卵巢組織缺失或局部炎癥，二者均會(huì)損害卵巢功能。放療可誘導(dǎo)卵母細(xì)胞凋亡、破壞顆粒細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致卵巢功能減退。人卵母細(xì)胞對(duì)放射線十分敏感，盆腔放射劑量小于2Gy就可損傷50%的人卵母細(xì)胞，5～10Gy的盆腔放射劑量會(huì)導(dǎo)致卵巢功能徹底衰退［5］。隨著腫瘤、癌癥的患病年齡趨于年輕化，手術(shù)、放化療已成為導(dǎo)致年輕女性卵巢功能減退的一大重要原因。

免疫因素。自身免疫失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致卵巢功能的損傷，但目前具體機(jī)制仍尚不明確。研究表明在大約20%的POI患者中發(fā)現(xiàn)了一種潛在的自身免疫疾病，其中最常見(jiàn)的是甲狀腺和腎上腺疾?。?］。目前認(rèn)為與POI相關(guān)的最重要的抗體是抗腎上腺皮質(zhì)抗體，60%～80%的免疫性POI可能與該抗體相關(guān)，陳子江教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在中國(guó)POI患者中該抗體陽(yáng)性率可達(dá)19.2%［7］。宗國(guó)霞等［8］研究發(fā)現(xiàn)POI患者外周血CD3～+HLA-DR細(xì)胞水平與自身免疫功能、性激素水平關(guān)系密切，與卵巢存儲(chǔ)功能呈顯著的負(fù)相關(guān)。

環(huán)境與其他因素。不良的環(huán)境、不良的生活習(xí)慣等都可能導(dǎo)致卵巢功能減退。俞健梅等［9］闡述環(huán)境內(nèi)分泌干擾物會(huì)影響卵泡發(fā)育及卵母細(xì)胞成熟，并影響卵巢功能。不良的生活習(xí)慣對(duì)卵巢功能的影響也是不容小覷的，比如吸煙、酗酒、熬夜等。有報(bào)道提出長(zhǎng)期接觸煙草煙霧，可致卵泡丟失的自噬反應(yīng)發(fā)生［10］。乙醇直接損害卵巢的作用明顯，長(zhǎng)期飲酒可引起卵巢質(zhì)量下降，并會(huì)減少竇狀卵泡數(shù)目、損害卵巢儲(chǔ)備功能，引起月經(jīng)紊亂［11］。

1.2 POI中醫(yī)病因病機(jī)研究

中醫(yī)古籍中未見(jiàn)“早發(fā)性卵巢功能不全”這一病名，但對(duì)本病所表現(xiàn)的癥狀卻早有記載，《傅青主女科》中所提及的“年未老而經(jīng)水?dāng)唷迸c本病最為接近。POI屬中醫(yī)“月經(jīng)過(guò)少”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“婦人臟躁”、“不孕”等范疇?！缎ＷD人良方》有言：“婦人病有三十六種，皆由沖任勞損而致，蓋沖任之脈為十二經(jīng)之會(huì)海?！蓖怀隽恕皼_任損傷”在婦科病機(jī)中的核心地位。

臟腑功能失常。歷代醫(yī)家多認(rèn)為POI與腎關(guān)系密切，腎乃先天之本，腎藏精，主生殖，胞絡(luò)系于腎?！夺t(yī)學(xué)正傳》云：“月水全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸?！薄陡登嘀髋啤芬嘌浴敖?jīng)水出諸腎”。腎陰不足，精血虧虛，沖任血虛，血海不能按時(shí)滿溢，可見(jiàn)月經(jīng)過(guò)少、月經(jīng)后期、閉經(jīng)；腎精不足，沖任血虛，可致不孕。夏桂成認(rèn)為，心不靜，腎不實(shí)，本病雖病在腎陰虧虛，癸水早竭，但與心關(guān)系密切，POI是心-腎-子宮軸功能發(fā)生紊亂、心腎不交所致［12］。王翠霞認(rèn)為脾臟功能失常與卵巢早衰的發(fā)生關(guān)系密切，脾胃為后天之本、氣血生化之源，脾主中央、灌四傍，可間接導(dǎo)致卵巢早衰的發(fā)生［13］。女子以肝為先天，滕秀香認(rèn)為肝郁亦是POI的病機(jī)之一［14］。柴嵩巖認(rèn)為陰血虧虛、腎氣不足、五臟功能、脈絡(luò)瘀滯與POI中醫(yī)學(xué)病機(jī)相關(guān)，主要證型為肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證［15］。綜上，歷代醫(yī)家認(rèn)為POI的病機(jī)主要以腎虛為主，與心、脾、肝密切相關(guān)。周雯等［16］基于四時(shí)與月經(jīng)周期理論，認(rèn)為閉經(jīng)亦與肺、大腸相關(guān)，并論證從肺與大腸治療閉經(jīng)的可能性與必要性。

氣血失調(diào)?！鹅`樞·五音五味》云：“婦人之生，有余于氣，不足于血?！庇捎谂越?jīng)、孕、產(chǎn)、乳均以血為用，導(dǎo)致女性氣有余、血不足的生理特征，故氣血失調(diào)亦是婦科疾病中常見(jiàn)的一種病機(jī)。情志變化所引起的疾病一般都是氣分病變，研究表明約60%的POI患者有情志因素這一誘因［17］，存在焦慮、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、煩躁、易怒、多疑、緊張、恐懼、孤獨(dú)、壓抑情緒的女性，其月經(jīng)不調(diào)者所占比例顯著高于健康女性［18］。氣血之間相互依存、相互影響，二者密不可分，傷于氣，必影響及血，氣血失調(diào)，沖任損傷發(fā)而為病?！端貑?wèn)》指出寒、熱、濕邪多傷營(yíng)血，柴嵩巖亦認(rèn)為POI多兼夾肝郁、濕濁、血熱、脈絡(luò)瘀滯之證［15］?？梢?jiàn)，氣血失調(diào)是POI的重要病機(jī)。

直接損傷胞宮?！夺t(yī)學(xué)源流論》有言：“沖任脈皆起于胞中?！敝嗅t(yī)所言胞宮除了子宮的實(shí)體之外，還包括了兩側(cè)的輸卵管及卵巢。這一病因與西醫(yī)中的手術(shù)、放化療有可能導(dǎo)致卵巢功能受損不謀而合。

POI病機(jī)以腎虛為主，與五臟相關(guān)，其中與心、脾、肝關(guān)系密切，且與氣滯、濕熱、血瘀有關(guān)，情志致病不可忽視，臨證治療需堅(jiān)持整體觀念，辨證論治。

2 POI中西醫(yī)治療研究

西醫(yī)治療主要包括激素補(bǔ)充治療、免疫治療、干細(xì)胞治療、生育相關(guān)管理、遠(yuǎn)期健康管理及并發(fā)癥治療。中醫(yī)則以辨證論治，月經(jīng)周期治療，針灸治療為主。

2.1 西醫(yī)治療

激素補(bǔ)充治療（HRT）。HRT是治療POI的有效方法，經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐證實(shí)，科學(xué)應(yīng)用HRT不僅可有效緩解POI的低雌激素相關(guān)癥狀，在一定程度上還能預(yù)防遠(yuǎn)期慢性疾病的發(fā)生，包括骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病及認(rèn)知功能減退等［19］。若無(wú)禁忌癥，POI患者均應(yīng)進(jìn)行HRT［20］。發(fā)生在青春期以前的POI需進(jìn)行青春期誘導(dǎo)，并自青春期至成年持續(xù)治療，青春期誘導(dǎo)應(yīng)用17β-雌二醇，初始治療應(yīng)該在12歲開(kāi)始，從小劑量（建議成人劑量的1/8～1/4）開(kāi)始使用，并于2～4年逐漸增加劑量［21］，有子宮者使用雌激素至少2年或發(fā)生子宮內(nèi)膜突破性出血后才可以開(kāi)始應(yīng)用周期性孕激素，需要注意的是青春期誘導(dǎo)不能使用口服避孕藥［22］。有生育要求的女性建議使用天然的雌激素與孕激素補(bǔ)充治療［20］。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素-孕激素療法與DHEA和褪黑激素的結(jié)合可以優(yōu)化POI患者的生育能力并成功懷孕［23］。但是，長(zhǎng)期采用HRT也存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，HRT也存在著較多的禁忌癥，目前尚不推薦子宮內(nèi)膜癌病史、顆粒細(xì)胞瘤患者采用HRT［24］。子宮頸腺癌術(shù)后的HRT慎用或者不推薦使用［25］。對(duì)有靜脈血栓栓塞癥高風(fēng)險(xiǎn)（包括BMI＞30、吸煙、易栓癥家族史）、癲癇、偏頭痛、哮喘的POI 患者，建議選用經(jīng)皮雌激素可能更安全［24-25］。此外，狼瘡疾病活動(dòng)期、高滴度抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物濃度或有血栓栓塞病史的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、膽囊疾病的患者不宜用激素治療［24］。用HRT治療POI前必須合理評(píng)估患者健康狀況，在嚴(yán)格排除禁忌癥后盡早進(jìn)行個(gè)體化的HRT，并做好隨訪工作。

免疫治療。施曉波等［26］認(rèn)為可針對(duì)相關(guān)抗體進(jìn)行免疫治療，糖皮質(zhì)激素可抑制免疫球蛋白水平從而降低POI患者相關(guān)抗體水平，雄激素通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸抑制自身免疫系統(tǒng)。POI合并自身免疫性疾病的患者應(yīng)積極治療原發(fā)病，有效控制自身免疫狀態(tài)有助于恢復(fù)卵巢功能［27］。免疫因素在POI中起著至關(guān)重要的作用，但目前相關(guān)的致病機(jī)制仍尚未明確，故臨床對(duì)針對(duì)性的治療仍需進(jìn)一步研究闡明POI的免疫學(xué)病理機(jī)制及探索針對(duì)性免疫治療。

干細(xì)胞治療。研究表明，干細(xì)胞移植可一定程度上修復(fù)卵巢組織，有望恢復(fù)卵巢的生殖功能，隨著干細(xì)胞移植前的原始卵泡的體外激活技術(shù)和卵巢組織移植技術(shù)的發(fā)展使這一治療方法日趨成熟［28］，近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)多種干細(xì)胞可能在POI的治療中發(fā)揮作用，其中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）最常用，2018年孫海翔團(tuán)隊(duì)首次用臍帶間質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）干預(yù)POI患者受孕并成功誕下一子，羊水干細(xì)胞（AFS）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPS）、卵巢干細(xì)胞等也都有一定的研究進(jìn)展［29］。雖然干細(xì)胞治療POI給人們帶了很大的希望，但是其安全性、可靠性、有效性還需要進(jìn)一步探索及研究。

生育相關(guān)管理。研究表明，POI患者只有5%～8%的自然受孕率［30］。由于POI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前無(wú)完全恢復(fù)卵巢功能的方法，POI患者大多比較年輕，有生育需求，目前臨床上的生育相關(guān)管理主要包括輔助生殖技術(shù)的治療和生育力保存。贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前公認(rèn)的POI助孕方法。研究表明，IVF-ET妊娠率明顯高于控制性超促排卵或使用自身卵子進(jìn)行IVF的妊娠率［31］。但卵子來(lái)源難度大，等待時(shí)間長(zhǎng)，這也就增加了這種實(shí)行該方法的難度。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑短方案、微刺激及自然周期方案可一定程度上改善輔助生育技術(shù)治療結(jié)局，但是均不能證實(shí)切實(shí)有效［20］。程姣姣等［32］闡述目前生育力保存的方法主要包括卵母細(xì)胞凍存、胚胎凍存、卵巢組織凍存移植、體外激活技術(shù)、藥物抑制卵巢的卵泡發(fā)育、卵巢移位手術(shù)等。

遠(yuǎn)期健康管理及并發(fā)癥治療。POI容易引起骨密度丟失，一旦確診POI，建議患者應(yīng)進(jìn)行骨密度（BMD）測(cè)定，若診斷為骨質(zhì)疏松，應(yīng)積極HRT治療，必要時(shí)可加用治療骨質(zhì)疏松的藥物［20］；POI發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，推薦盡早HRT治療，并且持續(xù)治療至平均絕經(jīng)年齡［33］。雌激素水平下降可引起陰道干澀不適等泌尿系統(tǒng)癥狀及性交困難，可局部使用雌激素或陰道潤(rùn)滑劑［34］。另外，環(huán)境和心理因素亦是導(dǎo)致POI的原因，在臨床治療中對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)、健康宣教、提供遺傳咨詢都是至關(guān)重要的。進(jìn)行生活方式干預(yù)，告知戒煙限酒、健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)等，以減少危險(xiǎn)因素所帶來(lái)的不良影響。

2.2 中醫(yī)治療

辨證論治。中醫(yī)講究辯證論治，中醫(yī)認(rèn)為POI以腎虛為主，與心、肝、脾密切相關(guān)，且與氣滯、血瘀有關(guān)，故中醫(yī)治療POI以補(bǔ)腎為主，同時(shí)兼顧健脾疏肝、行氣活血。袁迎珍等［35］運(yùn)用二仙湯加減治療脾腎虛型POI取得了較好的臨床療效。夏桂成首提心陰學(xué)說(shuō)，根據(jù)心-腎-子宮軸理論，從心腎論治，選用經(jīng)驗(yàn)方清心滋腎湯和養(yǎng)陰清心湯，臨床療效佳［12］。滕秀香注重從肝論治POI，采用疏肝調(diào)氣、清肝瀉火、養(yǎng)血柔肝等治法，辨證施治，取得了較好的臨床療效［14］。鐘偉萍等［36］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能夠有效緩解腎虛血瘀型POI的臨床癥狀，更好地調(diào)節(jié)促卵泡生成激素（FSH）水平，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，效果較雌孕激素序貫療法更佳，且安全性高。陳維駿［37］研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰清心湯治療陰虛火旺型POI能有效緩解臨床癥狀，改善體內(nèi)激素水平。

月經(jīng)周期治療。夏桂成亦采用月經(jīng)周期調(diào)周法來(lái)誘導(dǎo)排經(jīng)排卵，以恢復(fù)卵巢周期性節(jié)律變化，進(jìn)而恢復(fù)月經(jīng)周期及正常生殖能力，且強(qiáng)調(diào)經(jīng)后期和經(jīng)間期的治療［12］。陳霞認(rèn)為POI乃經(jīng)后期陰分病變，臨床治療應(yīng)側(cè)重于經(jīng)后初期腎陰的恢復(fù)，以滋腎養(yǎng)陰為總治則，并注重調(diào)暢情志，臨床療效顯著［38］。陳旦平臨床上擅于運(yùn)用育腎助孕調(diào)周法治療DOR性不孕，并取得了良好的療效［39］。向羅珺等［40］通過(guò)CNKI、WangFang、VIP、PubMed、EMbase 數(shù)據(jù)庫(kù)，收集中藥調(diào)周法治療DOR的隨機(jī)/半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提取資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Rev Man5.3對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中藥調(diào)周法治療DOR的療效確切，中藥調(diào)周法聯(lián)合西藥治療DOR療效更佳。

針灸治療。卓緣圓等［41］研究發(fā)現(xiàn)“房式調(diào)經(jīng)促孕針?lè)ā笨烧{(diào)整POI患者的月經(jīng)周期，增加子宮內(nèi)膜厚度，有效降低血清FSH水平，并能改善卵巢功能和減輕低雌激素癥狀。徐玲麗等［42］采用“房式調(diào)經(jīng)促孕十三針”法治療因POI行IVF-ET的助孕患者，與直接進(jìn)入IVF-ET的POI患者進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)采用“房式調(diào)經(jīng)促孕十三針”治療后獲卵個(gè)數(shù)、優(yōu)質(zhì)卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于對(duì)照組。陳曄［43］研究發(fā)現(xiàn)溫針灸治療POI療效較好。

其他。穴位埋線、中藥灌腸等方法治療POI臨床療效較好。李麗［44］研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線治療POI臨床療效較好，且遠(yuǎn)期療效優(yōu)于激素治療。邊心會(huì)等［45］研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線療法治療POF臨床療效顯著。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

李聰［46］研究發(fā)現(xiàn)毓麟珠聯(lián)合激素替代療法治療早發(fā)性卵巢功能不全，可以明顯改善因雌激素缺乏的臨床癥狀，臨床療效較單純激素療法效果更佳。鄒晴燕等［47］發(fā)現(xiàn)人工周期療法聯(lián)合五子益沖湯治療POI可快速恢復(fù)月經(jīng)周期、緩解更年期癥狀、改善血清性激素水平，同時(shí)有利于生殖軸的功能的恢復(fù)和鞏固，從而使治療效果更持久。

3 總 結(jié)

近年來(lái)，POI的發(fā)病率仍處于不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，隨著女性社會(huì)地位的變化，女性所承擔(dān)的家庭和社會(huì)責(zé)任也越來(lái)越重，所承受的壓力也不斷增大，不良的生活環(huán)境、生活方式都影響了女性的卵巢健康。但是，POI的發(fā)病機(jī)制仍未明確，也尚未發(fā)現(xiàn)可以完全恢復(fù)卵巢功能的方法，西醫(yī)治療以激素治療為主，但停藥后容易復(fù)發(fā)，也存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格排除禁忌癥。中醫(yī)治療因人施策、辨證論治，臨床療效確切，且安全性高，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)治療POI已經(jīng)受到了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注及認(rèn)可，更多的POI患者愿意尋求中醫(yī)治療。中西醫(yī)結(jié)合治療能夠取長(zhǎng)補(bǔ)短，療效更佳，能夠更好地制定符合患者的個(gè)體化治療方案。中醫(yī)治療POI的機(jī)制尚未明確，仍需要更多的資料支撐，進(jìn)一步研究。