吳炎炎， 燕善軍

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科，安徽 蚌埠 233000

膽總管結石是一種常見病、多發(fā)病，膽總管結石在有癥狀膽囊結石患者中所占比例為3%～16%[1]，經內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石成功率高、創(chuàng)傷小、恢復快、可重復操作性強，被認為是膽總管取石的首選方式[2]。復發(fā)性膽總管結石一般被認為是內鏡取石術后≥6個月發(fā)生的膽總管結石[3]，結石復發(fā)是ERCP取石術后常見的遠期并發(fā)癥，復發(fā)率為6.4%～24%[4]，膽總管結石復發(fā)是目前臨床所面臨的棘手問題，如果早期明確復發(fā)危險因素，指導高?；颊叨ㄆ趶筒?，密切隨訪，早期治療，可以減少痛苦，理論上可以降低結石復發(fā)率，從而預防膽道敗血癥、膽汁性肝硬化，甚至死亡[5]。ERCP取石術后膽總管結石復發(fā)因素較為復雜，與結石特點、解剖結構異常、手術相關因素及部分藥物有關。本文就ERCP取石術后影響膽總管結石復發(fā)的以下幾方面因素的研究進展作一概述。

1 結石特點

1.1 結石種類

1.1.1 膽固醇結石：膽道結石按結石形成部位可分為原發(fā)性結石和繼發(fā)性結石，前者在膽道內新生形成，后者在膽囊內形成并進入膽道。原發(fā)性膽總管結石與肝臟中增加的合成膽固醇的限速酶有關，在一些原發(fā)性復發(fā)性膽總管結石患者中發(fā)現(xiàn)羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)濃度增加，而降解膽固醇為膽汁酸的限速酶，即7α-羥化酶的濃度降低。由于個人的飲食習慣和個體酶的狀況不同，血清膽固醇水平升高可能是膽總管結石復發(fā)的危險因素[6]。另外，MU等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是膽固醇性結石發(fā)病的重要危險因素，超重人群膽結石發(fā)生率是正常人群體質量的3倍。因此，控制體質量和血清膽固醇對預防膽總管結石復發(fā)具有重要意義。

1.1.2 棕色色素結石：棕色色素結石是膽總管結石的主要表現(xiàn)形式，不僅在膽囊內可形成，在肝內和肝外膽管內也可形成。它們多與腸道細菌感染密切相關，通常與膽管炎的發(fā)生有關，從而促進結石形成。對38種棕色色素膽總管結石進行了細菌學和形態(tài)學研究，其中80.5%的結石細菌培養(yǎng)陽性，腸球菌是分離到的最常見的微生物，證實了細菌的存在與棕色色素結石的發(fā)生、發(fā)展密切相關[8]。

1.2 結石數(shù)目多發(fā)膽總管結石取出后更容易引起膽汁淤滯。KATO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)結石與結石復發(fā)關系密切?？紤]原因可能為：(1)多發(fā)結石性質多為膽固醇結石或混合性結石，一般體積較小，膽總管造影常常不能發(fā)現(xiàn)體積較微小的結石；(2)結石數(shù)目較多的患者膽固醇在膽汁中較易析出結晶并成為結石體質，有結石形成的傾向；(3)多發(fā)結石術中往往需反復取石，可造成膽道損傷、膽管炎癥、管壁僵硬，為結石復發(fā)創(chuàng)造條件；(4)ERCP取石后，泥沙樣結石比堅硬結石更容易保留在膽管內，膽道造影常不易發(fā)現(xiàn)微小結石，所遺留的小結石碎片可能作為結石核心作用于結石聚集，導致復發(fā)性膽總管結石。對于泥沙樣結石，建議術后予氣囊清掃或經內鏡鼻膽管引流，行膽道沖洗。

1.3 結石直徑ATIQ等[10]研究發(fā)現(xiàn)，膽結石越大，膽總管結石的復發(fā)率越高。可能的原因為：(1)結石直徑越大，使用機械碎石的概率就越高，而碎石術為結石復發(fā)的獨立危險因素；(2)結石直徑越大，越容易引起膽管擴張、膽道動力學改變、膽汁淤積，誘發(fā)結石形成。

2 解剖結構異常

2.1 壺腹周圍憩室壺腹周圍憩室是由黏膜、黏膜下層和散布于腸壁的肌細胞組成的小囊。壺腹周圍憩室定義為距壺腹2～3 cm半徑內存在的憩室，根據(jù)主乳頭與憩室之間的位置分為三型：Ⅰ型，乳頭位于憩室深部(憩室內乳頭)；Ⅱ型：乳頭位于憩室內緣(近乳頭憩室)，內鏡下乳頭口不可見；Ⅲ型：乳頭位于憩室外(憩室外乳頭)，乳頭易于探查[11]。LI等[12]發(fā)現(xiàn)，壺腹周圍憩室可能是膽道結石發(fā)生或復發(fā)的重要危險因素，壺腹周圍憩室的發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，超過75.5%的壺腹周圍憩室是在年齡>50歲患者中發(fā)現(xiàn)的。壺腹周圍憩室導致結石復發(fā)的原因可能為：(1)食物沉積在憩室內，形成良好的細菌培養(yǎng)基，細菌可擴散到膽管系統(tǒng)，形成細菌感染。從憩室中收集到的細菌與從膽道中分離出的細菌屬于同一品系。最常見的細菌類型包括大腸桿菌、糞鏈球菌、變形桿菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌。因此，壺腹周圍憩室患者膽道細菌感染被認為是導致膽道結石形成和復發(fā)的重要機制；(2)壺腹周圍憩室可能會影響乳頭的正常解剖，使膽總管遠端受壓及膽管擴張，影響胰管和膽道的匯聚。憩室越大，離乳頭越近，越可能干擾膽汁和胰液的排泄。因此，憩室的大小是結石形成的一個重要危險因素：憩室較大(>2 cm)的患者更容易形成結石；(3)乳頭周圍憩室患者往往表現(xiàn)出Oddi括約肌功能障礙。在生理條件下，Oddi括約肌在膽汁運輸中起著關鍵的閥門作用：Oddi括約肌的輕度收縮起“蠕動泵”的作用，而強烈收縮產生阻力。因此，Oddi括約肌在控制膽汁流動方面具有重要作用。Oddi括約肌功能障礙患者膽道壓力升高或膽道痙攣，導致膽汁流動受阻，可能會增加膽總管結石復發(fā)率。

2.2 膽管成角膽管成角被認為是結石復發(fā)的獨立危險因素。膽管走向呈角狀分布，易發(fā)生膽汁淤滯，促進結石的形成和復發(fā)，膽汁淤滯被認為是膽道結石發(fā)病的重要因素。CHONG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膽總管成角≤130 °與膽管結石復發(fā)密切相關。而KEIZMAN等[14]報道膽總管成角≤145 °是膽管結石復發(fā)的獨立危險因素。對ERCP取石后膽總管結石復發(fā)產生影響的具體膽管角度，意見尚不一致，有必要進一步觀察和研究。

2.3 膽總管擴張膽總管擴張與膽總管結石復發(fā)有關，但膽總管擴張至何種程度會對結石復發(fā)產生影響，意見尚未統(tǒng)一。相關研究[14]發(fā)現(xiàn)，膽管直徑≥13 mm是結石復發(fā)的獨立危險因素，NZENZA等[15]一項納入1 148例患者的研究發(fā)現(xiàn)，膽管直徑>15 mm的患者比膽管直徑≤15 mm的患者更容易復發(fā)。膽總管結石取出后擴張的膽總管直徑并無減小，由于慢性炎癥和纖維化導致膽管壁彈性喪失，從而導致膽汁淤滯和細菌感染，它們是結石復發(fā)的潛在危險因素；然而，PASPATIS等[16]報道，膽總管直徑>19 mm可預測術后遠期結石復發(fā)。

3 與手術相關的因素

3.1 手術方式ERCP治療膽總管結石的常規(guī)方法包括內鏡括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy，EST)、內鏡下乳頭球囊擴張術(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)、內鏡下乳頭小切開聯(lián)合內鏡下乳頭球囊擴張術(EST-EPBD)。

EPBD是治療膽總管結石的一種替代方法。它比EST更容易操作，而且技術要求更低。EPBD保留括約肌功能，而EST永久性喪失括約肌功能，EPBD膽道并發(fā)癥少，結石復發(fā)率更低[17]。但TSAI等[18]發(fā)現(xiàn)，EPBD并未被廣泛使用，因為它與較高的胰腺炎風險和使用機械碎石率相關。Oddi括約肌作為膽管與十二指腸之間的屏障，通過維持膽道正壓，防止膽道內容物回流至膽管，Oddi括約肌切開后，降低了膽總管壓力，導致十二指腸反流，增加了膽管炎、膽管結石和膽管癌的發(fā)生率，因此，應盡量實施乳頭括約肌小切開，建議切割方向為乳頭11點至12點的位置[19]，以防止EST術后出現(xiàn)上述并發(fā)癥。應用EST-EPBD切除膽總管結石，成功率高，與單純EST相比，可減少膽總管結石復發(fā)。

3.2 膽囊結石及膽囊切除術2017年英國最新膽總管結石治療指南(CBDS)[20]建議：膽總管結石確診的患者應盡可能的取出結石，有癥狀的患者會獲益更大。所有膽總管結石或膽囊結石的患者都應行膽囊切除術，除非有特定不允許手術的情況。但具體臨床實踐中，ERCP取石術后行膽囊切除術仍是一個有爭議的話題。KAWAJI等[21]研究報道，ERCP治療膽總管結石后預防性行膽囊切除術可減少復發(fā)，值得推薦，提示部分復發(fā)的膽總管結石可能從膽囊轉移而來。然而，賴曉偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，行膽囊切除術并不能降低膽道結石復發(fā)率，而是結石復發(fā)的獨立危險因素，原因可能為：膽囊排泄膽汁，可以沖洗膽道，并且沖洗掉新形成的細小結石，防止新的結石形成，膽囊切除術后，這些功能將永久消失。KIM等[23]報道也指出，對于亞洲人群無結石的膽囊，在ERCP取石后，不需要行預防性膽囊切除術來預防膽總管結石復發(fā)。PARK等[24]包含46 181例患者的研究得出類似結論，膽囊收縮排空膽汁，沖洗膽道，防止新的結石形成。因此，一般不推薦無膽囊結石的患者預防性行膽囊切除術。建議>70歲膽總管結石患者行膽囊切除術，減少膽總管結石復發(fā)。

3.3 碎石術超過85%的膽總管結石患者可以通過EST和EPBD取石治療。不能通過常規(guī)治療直接取石的膽管結石稱為復雜膽管結石。這些結石可以通過碎石術取石，這是一種安全有效的治療策略，尤其當結石>15 mm時，成功率約95%[25]。然而，碎石術后遺留的小碎塊可能是導致結石復發(fā)的原因之一。LI等[5]認為，碎石術是膽總管結石復發(fā)的獨立危險因素。ITOKAWA等[26]發(fā)現(xiàn)，EST-EPBD在不碎石的情況下可以取出較大的結石，理論上可以減少碎石術的應用，減少殘余結石碎片的產生，從而降低膽總管結石復發(fā)率。

3.4 鼻膽管沖洗術江帆等[27]研究發(fā)現(xiàn)，ERCP取石后行鼻膽管沖洗可使結石復發(fā)率降低?？赡艿脑蛴校?1)Oddi括約肌具有調節(jié)膽道壓力的作用，ERCP手術會不同程度地導致Oddi括約肌損傷，從而引起膽汁排空受阻及腸-膽反流，提高結石復發(fā)率。鼻膽管沖洗可增加膽道正向壓力，促進膽汁排空，減弱膽道反流，從而降低膽總管結石復發(fā)率；(2)行鼻膽管沖洗的患者，原先存在的膽汁淤積及膽道炎癥可在一定程度上得到清除，從而降低結石復發(fā)率；(3)既往研究[15]報道，膽總管擴張是結石復發(fā)的獨立危險因素，膽總管持續(xù)擴張易導致膽道平滑肌纖維處于長期舒張狀態(tài)，從而產生膽汁淤積，ERCP術后鼻膽管沖洗可刺激膽道平滑肌，促進其恢復正常的收縮運動，改善平滑肌彈性，利于膽汁排空；(4)對于膽總管末端狹窄及多發(fā)結石而難以取凈的患者，ERCP術后鼻膽管沖洗，有助于減少殘留的結石。

3.5 既往膽道手術史孔艷杰[28]研究發(fā)現(xiàn)，既往膽道手術史是ERCP取石術后結石復發(fā)的危險因素。考慮原因為：(1)多次ERCP操作，會加重Oddi括約肌損傷，增加逆行性膽道感染概率，誘發(fā)結石形成；(2)既往膽道手術史可損傷患者膽管壁，誘發(fā)膽管上皮細胞壞死，形成瘢痕化，從而導致膽管狹窄，影響膽道的流體力學，膽汁排泄不暢，膽汁淤積，增加結石復發(fā)率；(3)膽道縫線殘留為結石聚集提供了條件，可導致復發(fā)性結石，剪除縫線后可降低結石復發(fā)率[10]；(4)既往手術史可造成局部粘連，導致膽總管傾斜，即膽管成角，膽管成角不利于膽道運動，減少膽汁流量，引起膽汁淤滯，提高結石復發(fā)率。

4 部分藥物

藥物作為膽總管結石復發(fā)獨立危險因素的相關報道并不多見，通過大量閱讀文獻，發(fā)現(xiàn)以下藥物可能對膽總管結石復發(fā)產生影響。

4.1 質子泵抑制劑雖然質子泵抑制劑是常用的減少胃酸產生的處方藥，且不良反應發(fā)生率較低，但FUKUBA等[29]報道顯示，質子泵抑制劑是EST術后膽總管結石復發(fā)的危險因素，其病理及相關因素尚不清楚，但懷疑質子泵抑制劑通過促進小腸細菌過度生長，改變膽汁中的細菌混合物，增加膽總管結石復發(fā)風險。

4.2 熊去氧膽酸YAMAMOTO等[30]研究發(fā)現(xiàn)，膽總管結石切除術后給予熊去氧膽酸治療可能是預防膽總管結石復發(fā)的一種新策略。一方面，口服熊去氧膽酸后，通過抑制膽固醇在腸道內的重吸收及降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度，減少膽固醇結石的產生，且熊去氧膽酸可有效溶解膽固醇結石；另一方面，肝臟分泌的膽汁量及其在膽管中的流速，被認為與結石復發(fā)有關，熊去氧膽酸可以增加膽汁流量，改善膽汁的排泄，因此，熊去氧膽酸可以抑制膽總管結石的術后復發(fā)，并可有效地維持患者的生活質量。

5 總結

綜上，ERCP術后膽總管結石復發(fā)率較高，但復發(fā)的機制尚不完全清楚。事實上，許多患者到醫(yī)院就診是為了緩解復發(fā)性膽總管結石的癥狀，因此，識別復發(fā)性膽總管結石發(fā)生的危險因素很重要，我們建議多危險因素的患者需要通過更頻繁的隨訪評估來早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)性膽總管結石。