張德睿，魏增濤

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)研究生處，山東 泰安；2.山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，濟(jì)南市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南)

0 引言

子宮腺肌病(Adenomyosis，ADM)一種雌激素依賴性疾病，多發(fā)生于30～50 歲經(jīng)產(chǎn)婦，約15%同時(shí)患有子宮內(nèi)膜異位癥，且約一半合并子宮肌瘤。子宮腺肌病引起的月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、不孕等癥狀對(duì)女性的健康產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)介導(dǎo)的新生血管的形成可能與ADM 的發(fā)病相關(guān)息息相關(guān)，多種血管內(nèi)皮因子對(duì)ADM 的發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制將在本文進(jìn)行綜述，以尋求通過(guò)對(duì)VEGF 等相關(guān)因子的靶向治療而達(dá)到預(yù)防及治愈ADM 的相關(guān)的目標(biāo)。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可增加炎癥過(guò)程中的血管通透性并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成[1]。人類VEGF 基因由8個(gè)外顯子和7 個(gè)內(nèi)含子組成，定位于染色體6p21.3，編碼區(qū)約含有14 kb。VEGF 蛋白家族目前由幾個(gè)成員組成：VEGF(或血 管 內(nèi) 皮 生 長(zhǎng) 因 子-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-F、胎 盤(pán) 生 長(zhǎng) 因 子(PlGF) 及 其 受 體VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 是一種重要的血管生成生長(zhǎng)因子，其表達(dá)水平是檢測(cè)血管生成性疾病的重要標(biāo)志。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 在腫瘤血管生成中的作用在過(guò)去十年中得到了廣泛的描述[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病的在位和異位子宮內(nèi)膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)比正常子宮內(nèi)膜中的(VEGF)的表達(dá)量顯著增高[3]。通過(guò)M. R. Orazov 等人對(duì)60 例子宮腺肌病患者分析發(fā)現(xiàn)，VEGF 主要產(chǎn)生于異位上皮和腺上皮，在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)中，這種生長(zhǎng)因子的表達(dá)較低，只有2%的細(xì)胞對(duì)VEGF 呈陽(yáng)性反應(yīng)。VEGF 在子宮腺肌癥患者肌層的表達(dá)較子宮內(nèi)膜更為廣泛[4]。根據(jù)其實(shí)驗(yàn)研究，我們可以得出VEGF 在異位的表達(dá)增加是子宮腺肌病血管生成由子宮腺肌病引起的慢性盆腔痛形成的致病機(jī)制之一。故其家庭成員在腺肌病中的作用更應(yīng)該引起我們的注意及了解其相關(guān)的機(jī)制。

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A) 特征最豐富，研究最多的VEGF 家族成員。它是一種腫瘤分泌的細(xì)胞因子，與正常組織和腫瘤相關(guān)的疾病中的重要血管生成都有重要作用，其可促進(jìn)新生血管形成及血管通透性增加[5]。VEGF-A在子宮新生血管形成的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，它通過(guò)兩種膜受體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，分別為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR1) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)[6]。VEGF-A 在正常和病理狀況( 例如子宮腺肌病) 中都有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以及血管通透性的作用[7,8]。MartynaLupicka 等人最近的研究中，揭示了VEGF-A 及其受體表達(dá)與卵巢類固醇激素是有關(guān)的，使用雌激素刺激子宮內(nèi)膜后，子宮內(nèi)膜中的VEGFR-2 被激發(fā)，從而激發(fā)了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移侵襲的能力，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移侵襲而形成子宮腺肌病的病灶[9]。另外VEGF-A 還可以以旁分泌和自分泌的方式作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞，導(dǎo)致異常的子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和腺體浸潤(rùn)，從而促進(jìn)了腺肌病灶的形成[10]。通過(guò)研究表明，VEGF-A 通過(guò)VEGFR-2 的信號(hào)傳導(dǎo)是繼雌激素之外的另一個(gè)重要因素，它影響了子宮腺肌病的發(fā)展。

1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B(VEGF-B)已兩種異構(gòu)體的形式存在：一種是與細(xì)胞外基質(zhì)中的硫酸乙酰肝素強(qiáng)烈結(jié)合，另一種是可通過(guò)蛋白質(zhì)水解過(guò)程獲得結(jié)合的可溶性形式。兩種形式血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B 與血管內(nèi)皮細(xì)胞主要表達(dá)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR-1)和神經(jīng)毛細(xì)蛋白-1(NRP-1)共受體結(jié)合[11]。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-B 僅具有與VEGFR-1 相互作用的能力，其作用在新生血管的形成的背景下得到認(rèn)知[12,13]。而通過(guò)MartynaLupicka 等人的研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR-2 被激發(fā)后，才能刺激子宮內(nèi)膜的遷移及侵襲能力[9]故VEGF-B 目前在子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制及子宮腺肌病的異常陰道流血、慢性盆腔痛等臨床表現(xiàn)中的表達(dá)及作用并不明確，還需要進(jìn)一步的研究。

1.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)是VEGF 家族的新成員，是一種有效的淋巴管生成細(xì)胞因子，通過(guò)兩個(gè)細(xì)胞表面受體Neuropilin-2(Nrp2) 和VEGFR-3 的協(xié)同作用發(fā)出信號(hào)[14]。其與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞受體VEGFR-3 結(jié)合可引起淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖和淋巴管增生，與受體VEGFR-2 結(jié)合可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，而與VEGFR-3 的親和力更強(qiáng)[15]。VEGF-C 在子宮內(nèi)膜癌中呈現(xiàn)高表達(dá)的狀態(tài)。通過(guò)Cheng Y 等人的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C 可以通過(guò)調(diào)節(jié)microRNA-326/cortactin 的表達(dá)，而提高了宮頸癌細(xì)胞的侵襲性，有促進(jìn)宮頸癌轉(zhuǎn)移的作用[16]。在卵巢癌中，VEGF-C 與卵巢惡性腫瘤中淋巴管的形成及卵巢惡性腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移起到了重要的作用[17]。然而VEGF-C 雖然可與VEGFR-2 結(jié)合[15]。但是其主要作用為促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管形成，對(duì)于是否有促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移侵襲的能力，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移侵襲而形成子宮腺肌病的病灶尚未可知。

1.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D(VEGF-D) 是一種分泌的糖蛋白，可以激活內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF 受體，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，并促進(jìn)血管和淋巴管的生長(zhǎng)和重塑[18]。目前可知，EGF-D 多作用于肺癌、淋巴管平滑肌瘤等。根據(jù)SOPO M 等人的研究，VEGF-D 作用于卵巢惡性組織中時(shí)，可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞從淋巴管及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[19]。VEGF-D 可與VEGFR-3結(jié)合，在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的表達(dá)中，隨著分化等級(jí)的升高而增高[20]。在宮頸癌中，VEGF-D 可促進(jìn)宮頸細(xì)胞從淋巴管中轉(zhuǎn)移，促進(jìn)子宮頸癌的轉(zhuǎn)移[21]。然而，VEGF-D 是否作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞，是否作用于子宮腺肌病病灶或?qū)ψ訉m腺肌病病灶的形成是否有作用仍需要進(jìn)一步探討。

1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-F

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-F(VEGF-F)是最近從蛇毒(蛇毒)中鑒定出具有獨(dú)特性質(zhì)的VEGF 家族的第七個(gè)成員，它是由兩個(gè)稱為Vammin(110 個(gè)殘基) 和VR-1(109 個(gè)殘基) 的VEGF 相關(guān)蛋白組成，它們與VEGF-165 具有50% 的結(jié)構(gòu)同源性并選擇性地與VEGFR-2 結(jié)合( 圖1)。與VEGF165相比，發(fā)現(xiàn)VEGF-F 在體外和體內(nèi)具有強(qiáng)大的生物學(xué)活性。VEGF-F 包含一個(gè)短的C 端肝素結(jié)合區(qū)，而VEGF-F 的C 端肽在體內(nèi)外均表現(xiàn)出對(duì)VEGF-A165 活性的特異性阻斷作用[22]。因VEGF-F 為新發(fā)現(xiàn)的因子，故尚未有人對(duì)其是否在子宮腺肌病中有生物學(xué)功能未曾可知，仍需細(xì)細(xì)探究。

1.6 胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)

胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)顧名思義最初是從胎盤(pán)中發(fā)現(xiàn)的，PlGF 在胎盤(pán)，心臟和肺中表達(dá)[23]。PIGF 可與VEGF-1 及NF-1，2 相結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)功能。PlGF 或VEGF-A 激活VEGFR-1 會(huì)誘導(dǎo)不同的基因表達(dá)譜，并在VEGFR-1 的酪氨酸激酶域中酪氨酸殘基磷酸化，而這些因子的聯(lián)合給藥可增強(qiáng)VEGF 驅(qū)動(dòng)的血管生成[24]。根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，PlGF 的表達(dá)與大腸癌的疾病進(jìn)展和患者存活相關(guān)[25]。PIGF 也可與子癇前期及胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)病率也有一定關(guān)系[26,27]，但目前并不清楚及相關(guān)機(jī)制。

2 總結(jié)

子宮腺肌病為一種良性病變，但它具有許多類似惡性腫瘤的特征，例如病灶的邊界不清、侵襲等。血管內(nèi)皮因子具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。目前可知VEGF-A 可與VEGFR-2結(jié)合，從而激發(fā)了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移侵襲的能力，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移侵襲而形成子宮腺肌病的病灶。另外VEGF-A 還可以以旁分泌和自分泌的方式作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞，導(dǎo)致異常的子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和腺體浸潤(rùn)，從而促進(jìn)了腺肌病灶的形成。但是剩余的血管內(nèi)皮生成因子B、C、D、E、F及PIGF 目前并無(wú)明顯的研究其是否與子宮腺肌病的發(fā)生及傳播相關(guān)。血管內(nèi)皮因子與子宮腺肌病的發(fā)生和發(fā)展之間是否仍有進(jìn)一步的關(guān)系，及對(duì)腺肌病的預(yù)防、診斷、治療有無(wú)更好的作用仍需我們進(jìn)一步努力。期待可早期明確血管內(nèi)皮因子與子宮腺肌病的關(guān)系，對(duì)于子宮腺肌病的早期診斷、治療等提供更好的思路，減輕患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。